Anticuerpos y antígenos

Anticuerpos y antígenos

• Los anticuerpos, o inmunoglobulinas, son una familia de glucoproteínas con una estructura relacionada que los linfocitos B producen en la forma membranaría o secretada.
• Los anticuerpos unidos a la membrana sirven de receptores que median la activación inducida por el antígeno de los linfocitos B.
• Los anticuerpos secretados funcionan como mediadores de la inmunidad humoral específica, al activar varios mecanismos efectores que sirven para eliminar los antígenos unidos a ellos.
• Las regiones de unión al antígeno de las moléculas de anticuerpo son muy variables y cualquier sujeto puede producir más de 1011 anticuerpos diferentes, cada uno con diferente especificidad por el antígeno.
• Todos los anticuerpos tienen una estructura nuclear simétrica común de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas unidas por enlaces covalentes.
• Cada cadena consta de dos o más dominios de Ig plegados de forma independiente de unos 110 amino- ácidos, que contienen secuencias conservadas y enlaces disulfuro intracatenarios.
• Los dominios N terminales de las cadenas pesadas y ligeras forman las regiones V de las moléculas de anticuerpo, que difieren entre los anticuerpos de diferentes especificidades.
• Las regiones V de las cadenas pesadas y ligeras contienen cada una tres regiones hipervariables separadas de unos 10 aminoácidos que se ensamblan en el espacio, de modo que forman la zona de unión al antígeno de la molécula de anticuerpo.
• Los anticuerpos se clasifican en diferentes isotipos y subtipos en función de diferencias en las regiones C de la cadena pesada, que constan de tres o cuatro dominios C de Ig, y estas clases y subclases tienen propiedades funcionales diferentes.
• Las clases de anticuerpo se llaman IgM, IgD, IgG, IgE e IgA. Las dos cadenas ligeras de una sola molécula de Ig tienen el mismo isotipo de cadena ligera, k o l, que difieren en sus dominios C únicos.
• La mayoría de las funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por las regiones C de las cadenas pesadas, pero estas funciones las induce la unión de los antígenos a la zona de unión de la región V situada en una zona alejada del espacio.
• Los anticuerpos monoclonales se producen a partir de un solo clon de linfocitos B y reconocen un solo determinante antigénico.
• Los anticuerpos monoclonales pueden generarse en el laboratorio y se usan ampliamente en la investigación, el diagnóstico y el tratamiento.
• Los antígenos son sustancias que se unen específicamente a los anticuerpos o los receptores del linfocito T para el antígeno. Los antígenos que se unen a los anticuerpos representan una amplia variedad de moléculas biológicas, como azúcares, lípidos, glúcidos, proteínas y ácidos nucleicos. Esto contrasta con los receptores del linfocito T para el antígeno, que reconocen solo antígenos peptídicos.
• Los antígenos macromoleculares contienen múltiples epítopos o determinantes, cada uno reconocido por un anticuerpo. Los epítopos lineales de los antígenos proteínicos constan de una secuencia de aminoácidos adyacentes, y los determinantes tridimensionales están formados por el plegado de una cadena polipeptídica.
• Los antígenos polivalentes contienen múltiples epítopos idénticos, a los que pueden unirse moléculas idénticas de anticuerpo. Los anticuerpos pueden unirse simultáneamente a dos o, en el caso de la IgM, hasta 10 epítopos idénticos, lo que aumenta la avidez de la interacción entre el anticuerpo y el antígeno.
• La unión del anticuerpo al antígeno puede ser muy específica y distinguir pequeñas diferencias en las estructuras químicas, pero pueden surgir reacciones cruzadas en las que el mismo anticuerpo se una a dos o más antígenos.
• Los linfocitos B producen inicialmente solo Ig unida a la membrana, pero en los linfocitos B activados y las células plasmáticas, se induce la síntesis de Ig solubles con la misma especificidad antigénica que el receptor Ig original unido a la membrana.
• Los cambios en el uso de los segmentos génicos de la región C sin cambios en las regiones V son la base del cambio de isotipo, que conduce a cambios en la función efectora sin alterar la especificidad. Las mutaciones puntuales en las regiones V de un anticuerpo específico frente a un antígeno aumentan la afinidad por ese antígeno.

Inmunidad regional: respuestas inmunitarias especializadas en los tejidos epiteliales y con privilegio inmunitario.

• Los sistemas inmunitarios regionales son grupos especializados de células inmunitarias innatas y adaptativas y tejidos en localizaciones anatómicas particulares que desempeñan funciones protectoras y reguladoras exclusivas de estos lugares.
• Los principales sistemas inmunitarios regionales están en el tubo digestivo y la piel, que, juntos, protegen contra la invasión microbiana a través de una enorme superficie expuesta al ambiente.
• El sistema inmunitario digestivo debe enfrentarse a la presencia de billones de bacterias comensales en la luz del intestino, evitando su invasión y tolerando su presencia en la luz, mientras, además, identifica y responde a un número muy bajo de microorganismos patógenos.
• La inmunidad innata en el aparato digestivo está mediada en parte por el recubrimiento epitelial mucoso, que impide la invasión microbiana gracias a uniones intercelulares herméticas, la secreción de moco que impide la unión microbiana a las células del recubrimiento y la producción de moléculas antimicrobianas, como las defensinas.
• Las células inmunitarias innatas efectoras de la lámina propia son los macrófagos, las CD y los mastocitos. Los linfocitos intraepiteliales, como los linfocitos T gd, también proporcionan una defensa innata contra microbios frecuentes en la barrera epitelial intestinal.
• Las características anatómicas especializadas de la inmunidad adaptativa en el intestino son los cúmulos de tejido linfático justo por debajo del recubrimiento epitelial que forman el tejido linfático asociado al intestino (GALT), como las amígdalas orofaríngeas, las placas de Peyer en el íleon y cúmulos similares en el colon. Las células M del recubrimiento epitelial captan antígenos de la luz y los transportan a las células presentadoras de antígenos en el GALT.
• Las CD de la lámina propia extienden sus procesos a través de las células epiteliales que recubren el intestino para captar antígenos de la luz. Hay también linfocitos efectores difusos en la lámina propia del intestino y en los ganglios linfáticos mesentéricos, donde se inician muchas de las respuestas inmunitarias adaptativas de la pared intestinal.
• Los linfocitos B y T efectores que se diferencian a partir de linfocitos T vírgenes en el GALT o los ganglios linfáticos mesentéricos entran en la circulación y migran selectivamente de nuevo a la lámina propia intestinal.
• Este alojamiento específico en un tejido se debe a las señales que los linfocitos T vírgenes reciben de las CD en el GALT y en los ganglios mesentéricos, incluido el ácido retinoico derivado de la vitamina A de la dieta, que induce la expresión de receptores para quimiocinas y moléculas de adhesión en las células efectoras diferenciadas que favorecen el alojamiento intestinal.
• La inmunidad humoral en el tubo digestivo está dominada por la secreción de IgA en la luz, donde los anticuerpos neutralizan posibles microorganismos patógenos invasores. Los linfocitos B del GALT y los ganglios linfáticos mesentéricos se diferencian en células plasmáticas secretoras de IgA bajo la influencia del TGFb, el BAFF y otras citocinas, a través de mecanismos dependientes e independientes de T, y las células plasmáticas migran a la lámina propia por debajo de la barrera epitelial y secretan IgA.
• La IgA dimerizada se transporta a través del epitelio gracias a un receptor poli-Ig y se libera en la luz. La IgA también se secreta en la leche materna y media la inmunidad pasiva en el intestino de los lactantes.
• Los linfocitos TH17 desempeñan una función dominante en la inmunidad mediada por los linfocitos T en el intestino, en parte porque la IL-17 y la IL-22 que secretan, potencia la función de barrera del epitelio. Los linfocitos TH2 son importantes en la defensa contra los parásitos intestinales.
• Los cambios en la flora bacteriana pueden influir en el equilibrio entre diferentes respuestas de subgrupos de linfocitos T cooperadores, tanto en el intestino como sistémicas a través del sistema inmunitario adaptativo.
• Las respuestas inmunitarias a los microorganismos comensales y a los antígenos alimentarios en la luz del intestino las minimizan varios mecanismos, como la expresión selectiva de receptores de reconocimiento del patrón en el citoplasma y las superficies basolaterales de las células epiteliales, y la captación de antígenos microbianos luminales por CD que están especializadas en la inducción de Treg que suprimen las respuestas inmunitarias adaptativas.
• Varias citocinas son esenciales para mantener la homeostasis inmunitaria en la pared intestinal, como el TGFb, la IL-10 y la IL-2.
• Varias enfermedades intestinales están relacionadas con respuestas inmunitarias anómalas, como las enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), en las que las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a la flora intestinal normal no se regulan de la forma adecuada, y la enfermedad celíaca, en donde se producen respuestas humorales y celulares al gluten del trigo.
• La inmunidad mucosa en el sistema respiratorio defiende contra los microorganismos patógenos de transmisión aérea y es la causa de las enfermedades alérgicas de la vía respiratoria, como el asma. La inmunidad innata en el árbol bronquial depende del recubrimiento epitelial ciliado, que secreta moco y defensinas, y saca el moco con los microbios atrapados de los pulmones.
• Las proteínas surfactantes y los macrófagos alveolares ejercen funciones antimicrobianas y antiinflamatorias. Como en el intestino, los mecanismos reguladores, incluidos los Treg y las citocinas inmunodepresoras, son importantes para la prevención de respuestas lesivas a microorganismos no patógenos o a otros antígenos inhalados.
• El sistema inmunitario cutáneo defiende contra la invasión microbiana a través de la piel y suprime las respuestas contra numerosos microorganismos comensales. La capa epitelial escamosa queratinizada externa dispuesta en múltiples capas, llamada epidermis, realiza funciones de defensa inmunitaria innata, lo que proporciona una barrera física a la invasión microbiana.
• Los queratinocitos secretan defensinas, así como citocinas inflamatorias en respuesta a varios PAMP y DAMP. La dermis contiene una población mixta de mastocitos, macrófagos y CD que responden a los microbios y la lesión, y que median las respuestas inflamatorias.
• Las CD abundan en la piel y median las respuestas inmunitarias innatas. Estas CD también transportan antígenos microbianos y ambientales que entran a través de la piel hasta los ganglios linfáticos de drenaje, donde inician respuestas de linfocitos T.
• T. Las células de Langerhans son el principal tipo de CD de la epidermis, y hay varios subgrupos diferentes de CD dérmicas. Las CD derivadas de la piel proporcionan señales, como la. vitamina D, a los linfocitos T vírgenes que activan en la linfa, lo que induce quimiocinas y moléculas de adhesión que favorecen el alojamiento de los linfocitos T efectores en la piel.

• Una fracción significativa de los linfocitos T del cuerpo están en la piel. La mayoría de estos linfocitos T son linfocitos T efectores o memoria CD4+ o CD8+ en la dermis. Los linfocitos TH1, TH2yTH17 son importantes en la defensa contra diferentes tipos de microorganismos patógenos que invaden la piel.
• Mientras que los linfocitos TH1yTH17 contribuyen a dermatosis inflamatorias como la psoriasis.
• Los lugares con privilegio inmunitario, que son tejidos donde no es fácil iniciar respuestas inmunitarias, son el encéfalo, la cámara anterior del ojo y el testículo
• Los mecanismos de privilegio inmunitario son las uniones herméticas entre las células endoteliales en los vasos sanguíneos de estos lugares, la producción local de citocinas inmunodepresoras.
• Los mamíferos han desarrollado mecanismos que impiden el rechazo inmunitario materno del feto en desarrollo, que siempre expresa antígeno paterno que son alógenos para la madre.
• Estos mecanismos parecen actuar de forma local en la interfaz placentario-fetal, ya que la madre no muestra tolerancia a los aloantígenos paternos. Entre los posibles mecanismos están la falta de expresión del MHC en los trofoblastos fetales, la expresión de citocinas inmunodepresoras, las acciones de los Treg y el agotamiento local de triptófano mediado por la indolamina 2,3-dioxigenasa, que es necesaria para el crecimiento del linfocito.

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