Antihistaminico

INTRODUCCION

El término antihistamínico se reserva normalmente para los antagonistas de receptores H1. Los antagonistas de receptores H1 disminuyen o eliminan las mayores acciones de la histamina en el cuerpo, al competir reversiblemente por el sitio de unión del receptor en los tejidos.

La histamina o la b-imidazoletilamina fue aislada por primera vez en 1907 por Windaus y Vogt. En 1910 Daley y Laidlow estudiaron su efecto biológico y descubrieron que estimulaban a diversos músculos lisos, además de tener intenso efecto vasopresor. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina a partir de muestras frescas de hígado y pulmón, advirtiendo que dicha amina es constitutiva natural del organismo, acuñándose el nombre de histamina con base a la raíz griega “histos” que significa tejido.

En 1940 se desarrollo en primer antihistamínico H1 para uso en el humano: Antergan (fenobenzamina) con buenos resultados. En 1944 se comercializa en neo-antergan (maleato de pirilamina); en 1946, la difenhidramina y tripelenamina; y en 1949 la clorfeniramina. Todos estos antihistamínicos H1, por ser los primeros fueron denominados de “primera generación”, clásicos o sedantes.

Durante los últimos 15 años se han sintetizado antihistamínicos con alto potencial inhibitorio. A estos se les denomina antihistamínicos H1 de “segunda generación” y son: loratadina, astemizol, cetirizina, terfenadina y fexofenadina, entre otros.

El advenimiento de nuevas técnicas de investigación hizo posible el descubrimiento de que la histamina mediaba sus efectos a través de cuatro receptores, que progresivamente se fueron descubriendo: el receptor H1 en 1966, el receptor H2 en 1972, el receptor H3 en 1983 y el receptor H4 en 2000. Los antihistamínicos H1 de primera y segunda generaciones antagonizan al receptor H1. Loa antagonistas del receptor H2 se utilizan en la clínica para reducir la secreción de acido gástrico en el tratamiento del paciente con enfermedad ulcero péptica. Hasta el momento no existen antagonistas del receptor H3 y H4 para uso clínico; sin embargo dentro del campo de estudio de estos receptores se ha descubierto que participan, respectivamente, en la regulación de la neurotransmisión y en procesos inflamatorios.

ESTRUCTURA PRIMARIA DE LA HISTAMINA

La histamina se sintetiza a partir de la histidina, por medio de la L-histidina descarboxilasa. Es hidrofilica, posee un anillo imidazol y grupo amino unido por dos metilenos.

Las concentraciones en plasma y otros líquidos corporales por lo común son pequeñísimas, pero en el líquido cefalorraquídeo humano se halla en cantidades importantes. La célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos. La concentración de esta sustancia es grande en tejidos que contienen un gran número de dichas células, como piel y mucosa del árbol bronquial y de las vías intestinales. La histamina se almacena en la sangre en los basofilos.

Los sitios de almacenamiento o formación de la histamina fuera de las células cebadas incluyen células de la epidermis, mucosa gástrica, neuronas del SNC y células de tejidos en regeneración o proliferación rápida. Algunos estudios han comprobado que la actividad histaminergica cerebral aumenta en algunos desordenes del SNC tales como la esquizofrenia.

Cuando se dañan las células se libera histamina, hay dolor, vasodilatación y edema. El efecto probablemente se magnifica neurogenicamente mediante la liberación de la sustancias P, la cual estimula una mayor liberación de histamina desde los mastocitos.

Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos:

• Una vía que es catalizada por la enzima histamina -N- metiltransferasa y el producto es transformado por la monoaminooxidasa (MAO).

• La otra vía es catalizada por la enzima inespecífica diaminooxidasa (DAO)

Los metabolitos (por ambas vías) tiene poca o nula actividad y se excretan por la orina.

FUNCIONES DE LA HISTAMINA ENDOGENA

Las actividades fisiológicas de la histamina son:

• Participar en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgica.

• Intervenir en la regulación de la secreción de acido gástrico.

• Como neurotransmisor en el SNC.

La histamina es uno de los mediadores almacenados en las células cebadas, su liberación como consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha célula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgica. Las acciones de la histamina sobre el musculo liso de bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte los síntomas de la reacción alérgica. La histamina interviene de manera importante en la regulación de acido gástrico.

Con la activación de las células cebadas se libera una gama de mediadores de la inflamación. Se debe tener presente que las células cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios además de la histamina y cada uno de ellos contribuye en medida diferente a los síntomas principales de la respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial, aumento de la permeabilidad capilar y formación de edema.

EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LA HISTAMINA SOBRE LOS RECEPTORES H1 Y H2

1.-) Aparato cardiovascular.

La histamina dilata los vasos sanguíneos más delgados, con lo cual hay hiperemia, disminución de la resistencia periférica total e hipotensión arterial.

1.a.-) Vasodilatación: la vasodilatación es una característica de la histamina en el árbol vascular, la respuesta difiere en la sensibilidad a la histamina, la duración del efecto y el mecanismo de producción. Los receptores H1 poseen mayor afinidad por la histamina y median una respuesta dilatadora de inicio relativamente rápido pero breve; a diferencia, la activación de los receptores H2 que aparece con mayor lentitud y es mas sostenida.

Los receptores H2 se sitúan en las células del musculo liso de vasos y los efectos dilatadores producidos por su estimulación son mediados por AMPc; los receptores H1 se encuentran en las células endoteliales y su estimulación hace que se formen sustancias vasodilatadoras locales.

1.b.-) Hiperpermeabilidad capilar: El efecto clásico de la histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida de proteínas plasmática y liquido hacia los espacios extravasculares, incremento del flujo de linfa y su contenido proteínico, y como consecuencia la formación de edema.

La mayor permeabilidad surge por efecto de la histamina sobre las venillas poscapilares, en las cuales la amina en cuestión hace que se contraigan las células endoteliales y así se separan las membranas limitantes para dejar al descubierto la membrana basal, que es totalmente permeable a la proteína y al liquido plasmático. Los espacios entre las células endoteliales dejan pasar también células circulantes que son reclutadas a los tejidos durante la respuesta de las células cebadas. El reclutamiento de leucocitos circulantes es estimulado por la regulación aditiva de la adherencia de leucocitos, mediada por receptores H1.

1.c.-) Respuesta triple: la histamina desencadena el fenómeno característico conocido como respuesta triple, que cosiste en:

c.1.-) Una zona de rubor localizado que se extiende en un radio de milímetros, surge en termino de segundos y alcanza su máximo en un mínimo aproximadamente; es consecuencia de la vasodilatación.

c.2.-) Hiperemia más intensa o eritema que se extiende en promedio de 1cm o mas allá de la zona de rubor original, surge con mayor lentitud. La hiperemia es consecuencia de la estimulación de los reflejos axonicos, inducido por la histamina que ocasiona de manera indirecta la vasodilatación.

c.3.-) Una roncha o pápula aparece luego de uno o dos minutos, ocupa la misma área que la zona pequeña de eritema. La pápula refleja la capacidad de la histamina de causar edema.

2.-) Choque histaminico.

La histamina aplicada a dosis grande o liberada durante la anafilaxia sistémica, ocasiona una disminución progresiva y profunda de la presión arterial. Conforme se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al aumentar la permeabilidad, sale plasma de circulación. Por tanto disminuye el volumen sanguíneo eficaz, el retorno venoso y también en gran medida el gasto cardiaco.

3.-) Corazon.

La histamina genera efectos en el corazón que incluyen contractibilidad y fenómenos eléctricos. Intensifica la fuerza de contracción en los músculos de aurículas y ventrículos al estimular la penetración del ion calcio, y acelera la frecuencia cardiaca al volver más rápido la despolarización diastólica en el nodo sinoauricular. También torna lenta la conducción auriculoventricular, intensifica el automatismo y a dosis alta puede desencadenar arritmias.

4.-) Musculo liso extravascular.

La histamina puede producir contracción o relajación del musculo liso; la contracción se debe en su mayor parte a la activación de los receptores H1, la relajación de debe a la activación de los receptores H2. Dosis minúscula de histamina desencadenan broncoconstriccion intensa en los pacientes asmáticos o con otras neumopatias.

5.a.-) Glándulas exocrinas: la histamina es un regulador fisiológico importante de la secreción de acido por el estomago; este efecto es mediado por el receptor H2.

5.b.-) Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirectos

La histamina estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo. Si es liberada en la epidermis genera prurito;

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