Articulo De Inmunidad

Enfermedad inflamatoria intestinal: Una mirada inmunológica

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), donde destacan la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), corresponden a una serie de patologías inflamatorias de etiología multifactorial que afectan principalmente el tracto intestinal. Son consideradas de gran importancia en la clínica contemporánea debido al deterioro severo de la calidad de vida de quienes las padecen y al riesgo de desarrollar cáncer colorrectal1.

La incidencia de EII se ha incrementado en el último tiempo paralelamente al progreso de las sociedades, especialmente en países industrializados del norte de Europa, Reino Unido y Estados Unidos de Norteamérica; y en zonas en desarrollo de Asia, África y Latinoamérica, demostrando que su ocurrencia es un proceso dinámico2. Aunque en Chile no existen datos estadísticos de su incidencia, la experiencia clínica demuestra un aumento en la atención de pacientes con EII en los últimos años. En un estudio reciente se demostró que durante el periodo comprendido entre 1990 y 2002, de un total de 258 pacientes atendidos en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile y en Clínica Las Condes, 69% de los pacientes con EC y 59% con CU fueron diagnosticados durante el período 1996-20023.

Si bien la etiología de las EII aún no se comprende en su totalidad, se han descrito factores genéticos, ambientales e inmunológicos (Figura 1), que contribuyen en su patogénesis4. Se ha demostrado que, tanto en pacientes como en modelos murinos de EII, existen algunos factores genéticos capaces de aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad, dentro de ellos: polimorfismos en genes de receptores de reconocimiento de patógenos de tipo Toll 4 (TLR4) e intracelular NOD2/CARD155.

La CU se caracteriza por una inflamación que afecta en su inicio principalmente el recto, pudiendo extenderse en forma continua y difusa hacia el colon. La CU cursa con infiltrado linfocitario que se extiende de manera continua a través de la mucosa y una pérdida total de la arquitectura normal de criptas con desarrollo de microabscesos en el fondo de éstas, e infiltrado inflamatorio en la lámina propia. Por otro lado, la EC se caracteriza por el desarrollo de una inflamación crónica y transmural, que puede comprometer todos los segmentos del tracto digestivo, afectando preferentemente el íleon terminal, colon y región perianal. Las zonas dañadas forman lesiones inflamatorias en parches6. Las lesiones presentan granulomas no caseificantes en la submucosa, úlceras profundas y fisuras con infiltrado inflamatorio inespecífico. Pese a la existencia de criterios diferenciales entre CU y EC, no es posible clasificar muchos de los casos de EII (10% a 15%), denominándose como "colitis indeterminada"7.

Las EII se caracterizan por su cronicidad, evolución con recaídas, complicaciones y limitada eficacia terapéutica médica. Actualmente, su tratamiento es sólo sintomático a través del uso de moduladores de la inflamación, como mesalazina o ácido 5-aminosa-licílico, esteroides e inmunosupresores, de elevado costo y en muchos casos de evolución clínica desfavorable. Por estas razones, el estudio de los mecanismos que participan en su patogénesis es relevante y prioritario, y puede orientar hacia el desanollo de mejores henamientas diagnósticas y de tratamiento. Al respecto, la inmunología se abre paso como una poderosa henamienta de conocimiento sobre la etiología de las EII.

INMUNOLOGÍA DEL INTESTINO Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

El intestino constituye una extensa superficie mucosa con vellosidades, microvellosidades y criptas, especialmente diseñadas para aumentar el área de contacto y favorecer la absorción de nutrientes que provienen principalmente de los alimentos. Los componentes del intestino interactúan con los alimentos como también con más de 400 especies diferentes de bacterias comensales, que se alojan en la mucosa y facilitan procesos asociados con la nutrición8. Debido al gran número de bacterias presentes en el intestino, el sistema inmune debe ser capaz de diferenciar entre comensales y patógenos, y generar adecuadas respuestas de tolerancia o inflamación, respectivamente.

La respuesta inmune del intestino está mediada en parte por tres tipos de células: epiteliales especializadas o de Paneth (CP), localizadas en la base de las criptas de Lieberkühn; las epiteliales diferenciadas de tipo M, distribuidas a lo largo del tracto digestivo, y las células dendríticas (CD) (Figura 2). Cada tipo celular ejerce un papel específico en la defensa contra patógenos intestinales.

Las CP pueden identificar algunos metabolitos de bacterias Gram-positivas, como el muramil dipéptido, mediante el receptor intracelular NOD2/CARD159. Las CP secretan lisozimas, - y ß defensinas y fosfolipasa A2 secretora10, que protegen a las células troncales ubicadas en las criptas contra agentes patógenos ingeridos y limitan el número y composición de las bacterias comensales11 (Figura 2). Las defensinas presentan propiedades bactericidas12 que forman poros de conductancia en las células epiteliales y activan la secreción de IL-8, que recluta a los leucocitos al sitio de infección13.

Una de las causas que contribuirían al desarrollo de la EC es una menor capacidad de las CP de secretar las -defensinas 5 y 614, favoreciendo la colonización intestinal por bacterias patógenas y un desbalance del medioambiente de citoquinas, provocando la activación constante e inadecuada del sistema inmune15.

Las células M también cumplen un papel central en el reconocimiento de patrones moleculares de microorganismos patógenos luminales, a través de receptores presentes en la superficie apical, tales como el TLR4, el factor activador de plaquetas e integrina a5fil . Muchos de estos ligandos reconocidos son traslocados hacia la lámina propia, en donde se ponen en contacto con receptores de reconocimiento, entre los que destaca los TLRs de las CDs17 (Figura 2). Las CDs son capaces de conectar la inmunidad innata con la adaptativa, a través de la activación de los linfocitos T naive en órganos linfoides secundarios (Figura 2), pudiendo dirigir la respuesta inmune hacia un perfil Thl (respuesta inmune celular) o Th2 (respuesta inmune humoral), dependiendo del tipo de patógeno y el ambiente de citoquinas circundante.

Las CDs se distribuyen en los tejidos linfoides asociados a mucosa (MALTs), tales como las placas de Peyer, la lámina propia y los ganglios mesentéricos18. Las CDs de la lámina propia pueden alcanzar antígenos luminales en forma directa extendiendo sus terminales dendríticos, sin afectar la integridad del epitelio, a través de uniones estrechas (tight-junctions) formadas por ambas entidades celulares19. El material

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