Ciencias Naturales

FACULTAD DE MMEDICINA HUMANA

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

CURSO: BIOQUÍMICA

TEMA: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

DOCENTE: RUIZ CHANG, BENJAMIN

ALUMNO:

ARISMENDIZ LAVALLE, LUCERO

BENITES ELÍAS, JESSENIA

NAJARRO HUAPAYA, MARIA

REYES CHERO, HEYDI

ROJAS RUIDIAS, MILAGROS

SEMINARIO YESQUEN, TATIANA

Piura-octubre 2013

MECANISMO DE LA ENFEMERDAD DEL ALZHEIMER

PROTEÍNA TAU, MICROTÚBULOS Y FORMACIÓN DE MARAÑAS

NEUROFIBRILARES

La proteína tau es una proteína neuronal localizada mayoritariamente en el axón, y en menor grado en los cuerpos celulares y está casi ausente en las dendritas. Se encuentra asociada a microtúbulos y su presencia no es esencial para el desarrollo, debido a la redundancia funcional y a la presencia de otras proteínas asociadas a microtúbulos. Sin embargo, en situaciones patológicas, tau puede hiperfosforilarse y ensamblarse consigo misma de manera aberrante . Estas modificaciones conducen a alteraciones neurológicas, principalmente demencias que se conocen con el nombre de taupatias.

Posible mecanismo en múltiples etapas para representar en forma esquemática la acción del estrés oxidativo sobre las modificaciones de tau durante la fase inicial de la enfermedad de Alzheimer. En eventos tempranos, el estrés oxidativo genera daño neuronal a través de la modificación de proteínas por el producto de la oxidación lipídica hidroxinonenal (HNE) como también por la desfosforilación de la proteína tau. Esta desfosforilación es producida por la activación de fosfatasas del tipo PP1, cuyo inhibidor es modificado por la proteína quinasa cdk5. Estos eventos tempranos darían curso a eventos iniciales de ologomerización de tau, concomitantemente con reacciones de hiperfosforilación de ésta por los sistema cdk5 y Gsk3ß (eventos tardíos) una vez que los mecanismos neuroprotectores de la neurona dejen de actuar y se rompa el equilibrio.

Cómo Aß afecta a la conducta de tau

y su hiperfosforilación por cdk5

Hallazgos de Busciglio y colaboradores mostraron que las fosforilaciones anómalas en tau podrían ser inducidas por Ab, lo que traía consigo la pérdida de la capacidad de tau de unirse a microtúbulos . Sin embargo no quedaba claro que sistema enzimático era determinante en estas hiperfosforilaciones ni los mecanismos moleculares involucrados. Este hallazgo permitiría encontrar una vía de enlace entre los eventos que ocurren tras la agregación de Ab en cerebro y los cambios en la función de tau . Como se ha indicado descubrimos que Ab gatilla la cascada de señales que involucra al sistema de la quinasa cdk5 y a su activador p35, lo que promovería el primer tipo de fosforilaciones anómalas en tau, seguido por hiperfosforilaciones en Ser396 y Ser404 por la kinasa Gsk3b. Cdk5 es una enzima clave en el proceso de migración neuronal durante el desarrollo del cerebro, además de participar en el proceso de desarrollo neurítico , en la estructura y plasticidad de la sinapsis, procesos de guía axonal y en fenómenos de adhesión celular . El tratamiento de células del hipocampo con concentraciones crecientes de Ab en su forma fibrilar incrementa los niveles de fosforilación en los epítopos Ser y Thr, exponiendo estos fosfoepítopos de tau, los que son reconocidos por el anticuerpo AT8 que identifica a la tau del tipo Alzheimer en los PHFs. En este contexto, la demostración más directa del papel crítico de estas fosforilaciones en el proceso neurodegenerativo derivó de nuestros estudios con inhibidores de cdk5 . En estos estudios con células del hipocampo, se observó que al bloquear la actividad de esta enzima con inhibidores como roscovitina y butirolactona, se protegía a las neuronas de la muerte neuronal provocada por fibrillas de Ab. La desregulación de cdk5 ha sido corroborada además en ensayos in vivo, utilizando modelos transgénicos que sobreexpresan la proteína APP y que acumulan mayores niveles de placas de amiloide , así como en cerebros postmortem de pacientes con la EA . Los estudios inmunocitoquímicos en cerebro del ratón transgénico Tg2576, utilizando anticuerpos PHF1 y AT8, mostraron patología de tau del tipo Alzheimer, además de una marcada proliferación de la glia . Detallados estudios a nivel molecular demostraron que la sobreactivación de cdk5 se debía a la formación de un complejo altamente estable entre cdk5 y p35, como resultado de fosforilaciones en cdk5 por sistemas como la proteína quinasa dependiente de calcio y calmodulina o por caseína quinasa I . Además, en cerebros postmortem, se ha observado que la hidrólisis de la proteína de membrana p35 a p25 que se libera al citosol parece ser crucial en esta activación . Sin embargo, estos estudios neuropatológicos no son dinámicos y no permiten evaluar el mecanismo de acción de p25 . Un análisis en profundidad de las bases moleculares de esta activación se realizó recientemente .

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y ESPECIES ACTIVAS DE OXÍGENO (ROS)

Las ROS se forman como subproductos de la respiración y metabolismo oxidativo en todas las células de los organismos aerobios. El oxígeno es necesario para que las células aerobias generen energía, pero tiene el inconveniente de producir pequeñas cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden causar lesiones en las macromoléculas. El estrés oxidativo se refiere a las consecuencias citopatológicas del desequilibrio entre la producción de ROS y la capacidad de la célula para defenderse de ellos.

Una hipótesis unificada propone que los procesos oxidativos intervienen,a nivel individual o sinérgico, en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

La evidencia de estrés oxidativo en cerebro de estos enfermos procede de estudios que demuestran peroxidación lipídica, elevación de carbonilos proteicos y oxidación del DNA mitocondrial. El estrés oxidativo da lugar a compuestos reactivos derivados de los lipoperóxidos, tales como el malondialdehido (MDA)y el 4-hidroxinonenal (4-HNE), los cuales inducen un espectro de modificaciones en las proteínas por entrecruzamiento o no. El estrés oxidativo interviene en la formación de las neurofibrillas, ya que se han encontrado proteínas oxidadas en dichas formaciones intracelulares (Figura 9). Las pruebas evidentes de estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer se basan en los siguientes aspectos:

1. Elevada vulnerabilidad del cerebro a la oxidación debido al elevado requerimiento de oxígeno y a los bajos niveles de GSH

2. Evidencias post mortem en zonas cerebrales de enfermos de Alzheimer de elevada

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