¿Cuál es la implicación genética en el cáncer de mama?

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Informe: Ca de mama.

R1:Dr. John Casamayor

¿Cuál es la implicación genética en el cáncer de mama?

El cáncer de mama es una enfermedad compleja, heterogénea y multifactorial, en la que intervienen tanto factores genéticos como no genéticos. Sólo el 5-10% de cánceres de mama son hereditarios; el 90% restante tiene también un componente genético, pero es esporádico, es decir, no heredable. Todo cáncer tiene un componente genético aunque sólo un 0,1-10%, dependiendo del cáncer, es hereditario. En el caso del cáncer de mama, alrededor del 5-10% es hereditario, es decir, sólo una pequeña proporción es consecuencia de uno o más genes mutados, heredados de los progenitores, mientras que el 95% restante se produce de forma esporádica.

En otras palabras, la mayoría de los estudios demuestran que los cánceres de mama se producen por otros factores no heredables, pero que conducen a la mutación de un gen que, en consecuencia, dará origen al desarrollo de las células cancerígenas. El cáncer de mama hereditario o esporádico es una enfermedad compleja y heterogénea causada por múltiples factores genéticos y no genéticos que, combinados, alteran primeramente el ADN de una única célula. Ésta adquiere capacidades proliferativas anormales, desarrollándose el tumor y, consecuentemente, la invasión del resto de tejidos.

Efectos acumulativos de la exposición a distintos factores ambientales hacen que el avance de la edad sea el mayor factor de riesgo para presentar este tipo de cáncer. En los países occidentales es una de las principales causas de muerte entre las mujeres de 40-55 años.  En los últimos años se han descrito diversos genes relacionados con el cáncer de mama. Dos de ellos, BRCA1 y BRCA2 (el nombre viene del inglés breast cancer o cáncer de pecho), parece que por ahora son los más importantes, aunque no se descartan otros genes BRCA X. Estos dos genes se asocian particularmente con el cáncer de mama hereditario, pero existen otros genes como Rb, p53 y NF-1 que se pueden encontrar mutados tanto en cánceres de tipo esporádico como hereditario.

Factores de riesgo y protectores        

Historia familiar y riesgo hereditario

En los últimos 20 años de investigación epidemiológica se han identificado varios factores de riesgo al cáncer de mama y otros factores que actúan como agentes protectores. La menarquia temprana y la menopausia tardía también se han asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama Aparte de la predisposición genética heredable, existen otros factores ambientales que pueden acelerar el desarrollo o ser la causa del inicio del cáncer de mama.

Un ejemplo de ello es la exposición acumulativa de las glándulas mamarias a los estrógenos y supuestamente la progesterona. Estas hormonas actúan de forma sinérgica e intervienen en el proceso de la división celular, dando lugar a una proliferación de las células epiteliales de la mama. Esta proliferación celular vuelve a las células mamarias más susceptibles a errores genéticos, puesto que aumentan el número de divisiones celulares y, con ello, aumenta el riesgo de que se produzcan errores genéticos durante la replicación del ADN, lo que puede llevar al desarrollo de un fenotipo maligno. Por otro lado, la menarquia temprana y la menopausia tardía también se han asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama, ya que al maximizarse el número de ciclos ovulatorios aumenta el afecto acumulativo de las dosis de estrógenos en el epitelio mamario.

También el consumo excesivo de alcohol (3-4 vasos por día) parece que aumenta las concentraciones plasmáticas de estrógenos, pudiendo conferir un pequeño aumento del riesgo de presentar este tipo de cáncer. En contrapartida, la edad temprana del primer embarazo, juntamente con la lactancia y la actividad física regular, son factores protectores o preventivos que pueden disminuir el riesgo de presentar el cáncer de mama. Existen otros factores de agrupamiento familiar de cáncer de mama (que de entrada podemos pensar que se trata de un cáncer hereditario) que pueden explicar esta mayor prevalencia en determinadas familias, como la exposición a determinados carcinógenos ambientales limitados en zonas geográficas y la edad tardía del nacimiento del primer hijo, que puede estar condicionada por influencias socioeconómicas.

Cáncer esporádico, no hereditario

Aunque el cáncer hereditario, por sus características, es seguramente el más estudiado, la gran mayoría de los tumores de cáncer de mama no obedecen a patrones de herencia y se asocian a distintas alteraciones genéticas somáticas, es decir, que no afectan a las células germinales.

Los tumores cancerosos esporádicos se asocian a mutaciones (errores puntuales en los aminoácidos que configuran los genes), deleciones (eliminación de una región del gen) y amplificaciones (varias copias de un mismo gen) de distintos genes. Por otro lado, al igual que el cáncer de mama hereditario, el cáncer de mama esporádico también está condicionado por los distintos factores ambientales contados anteriormente.

Aunque no se han identificado todos los genes o mutaciones relacionadas con este tipo de cáncer, se han encontrado algunas regiones cromosómicas comunes en el cáncer de mama, algunos genes mutados y otros desregulados. Se trata de distintos genes con funciones muy distintas como factores de crecimiento, moléculas que actúan como señales intracelulares, reguladores del ciclo celular y moléculas de adhesión.

Genes involucrados: El 5-10% de los cánceres mamarios son el resultado de la herencia autosómica dominante de un gen mutado, mientras que el 95% restante es debido a mutaciones esporádicas en las células somáticas.

BRCA1 y BRCA2: Las primeras evidencias de que existía un gen dominante de la susceptibilidad al cáncer de mama surgieron en 1984 mediante un modelo estadístico utilizado por Williams y Anderson a partir del estudio de 200 familias. Este primer estudio, junto a otros posteriores, pusieron en evidencia que las mutaciones en el gen BRCA1 daban lugar a la aparición de síndrome de cáncer de mama y ovario en el 90% de los casos (el 45% sólo de mama). Posteriormente, se localizó otro gen relacionado con esta susceptibilidad que se identificó como BRCA2. Los estudios del gen BRCA2 han puesto en evidencia que es  el responsable del 35% de los cánceres de mama hereditarios en mujeres y de un 14% del cáncer de mama en varones. Los primeros estudios epidemiológicos llegaron a atribuir el 90% de los casos de cáncer de mama hereditario a los genes BRCA, mientras que estudios recientes cifran esta prevalencia entre el 45 y el 68%. Se han descrito alrededor de 600 mutaciones distintas en el gen BRCA1 y más del 75% dan origen a una proteína truncada, incrementando el riesgo del desarrollo del cáncer de mama entre los 40 y 50 años, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata y el cáncer de colon.

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