Estrés oxidativo y cáncer: una visión general

Estrés oxidativo y cáncer: una visión general.

Resumen

Las especies reactivas, que incluyen principalmente especies de oxígeno reactivo (ROS), son productos generados como consecuencia de las reacciones metabólicas en las mitocondrias de las células eucariotas. En celdas normales, bajo nivel las concentraciones de estos compuestos son necesarias para la transducción de señales antes de su eliminación. Sin embargo, las células cancerosas, que exhiben un metabolismo acelerado, exigen altas concentraciones de ROS para mantener su alta tasa de proliferación. Las diferentes formas de desarrollar la resistencia a ROS incluyen la ejecución de alternativas vías, que pueden evitar grandes cantidades de acumulación de ROS sin comprometer la energía demanda requerida por las células cancerosas. Los ejemplos de estos procesos incluyen la guía de la vía glucolítica en la vía de la pentosa fosfato (PPP) y / o la generación de lactato en lugar de emplear respiración aeróbica en las mitocondrias. Es importante destacar que los niveles de ROS se pueden usar como un termostato para monitorear el daño que las células pueden soportar. Las implicaciones para la regulación ROS son altamente significativas para la terapia del cáncer porque los medicamentos de uso común de radio y quimioterapia influyen en el resultado del tumor a través de los ROS modulación. Por otra parte, el descubrimiento de nuevos biomarcadores que son capaces de predecir la respuesta clínica a las terapias pro-oxidantes es un desafío crucial a superar para permitir la personalización del cáncer terapias.

1. Introducción

La respiración aeróbica genera energía en las mitocondrias de

células eucariotas, y como resultado de este metabolismo oxidativo, varios

compuestos son producidos. La mayoría de estos compuestos son beneficiosos

cial; sin embargo, menos del 5% de ellos pueden ser tóxicos para la célula si

su concentración aumenta Estos normalmente baja concentración

compuestos que se derivan del metabolismo oxidativo son necesarios

para ciertos eventos subcelulares, incluida la transducción de señales,

activación enzimática, expresión génica, formación de enlaces disulfuro durante

el plegamiento de nuevas proteínas en el retículo endoplásmico, y

el control de la actividad caspasa que se activa durante la apoptosis

mecanismo.

Las fuentes de estrés oxidativo interno incluyen peroxisomas y

enzimas, particularmente las enzimas desintoxicantes del complejo P450,

xantina oxidasa y el dinucleótido de nicotinamida y adenina

(NADPH) oxidasa complejos, que incluyen la familia Nox. Más

de estas enzimas actúan en la mitocondria, que es la principal

fuente de estrés oxidativo. Fuentes externas de estrés oxidativo

incluyen radiación UV, compuestos químicos (por ejemplo, contaminantes, tabaquismo y alcohol) y ejercicio. Especies reactivas

se pueden clasificar en cuatro grupos basados ​​en el átomo principal

involucrado: ROS, especies reactivas de nitrógeno (RNS), azufre reactivo

especies (RSS) y especies reactivas de cloruro (RCS) (Bannister, 2007).

De todos los compuestos derivados del metabolismo oxidativo, ROS

son los más abundantemente producidos. Sus vidas medias van desde

unos pocos nanosegundos a horas, dependiendo de la estabilidad del

molécula. ROS incluye anión superóxido (O2

-), peróxido de hidrógeno

(H2O2), radical hidroxilo (OH-), oxígeno singlete (1O2) y ozono

(O3) (Simic et al., 1989). ROS y RNS se producen durante intracelular

procesos metabólicos, como la cadena de transporte de electrones. los

el RNS más abundante es óxido nítrico (NO-), que puede reaccionar con

ciertas ROS, incluido el anión peroxinitrito y ONOO-, que

es producido por la interacción entre el anión superóxido y

óxido nítrico; el óxido nítrico se convierte luego en ácido peroxinitroso

y finalmente en un radical hidroxilo y anión nitrito (NO2

-).

El daño que estas ROS pueden causar a la célula no solo

depende de su concentración intracelular pero también en el equilibrio

entre los ROS y las especies antioxidantes endógenas.

Cuando se pierde el equilibrio pro-oxidante / antioxidante, oxidativo

se genera estrés, alterando y dañando muchos intracelulares

moléculas, incluyendo ADN, ARN, lípidos y proteínas (Veskoukis)

et al., 2012). Estas especies reactivas causan mellas en el ADN y mal funcionamiento

en el mecanismo de reparación del ADN. Oxidación de ADN por estos

especie reactiva genera 8-hidroxi-2

-desoxiguanosina, que es un producto que puede generar mutaciones en el ADN en un proceso que

mejora el envejecimiento y la carcinogénesis (Matsui et al., 2000). Además,

la membrana celular es rica en lípidos poliinsaturados que son susceptibles

a la oxidación por especies reactivas. Especies reactivas liberan lípidos

reacciones de peroxidación y, en consecuencia, aumentar la permeabilidad

de la membrana celular, lo que podría conducir a la muerte celular (Halliwell y

Chirico, 1993). Las proteínas son las más afectadas por un entorno celular

con una alta concentración de especies reactivas. Las proteínas sufren

a partir de la generación y acumulación de grupos carbonilo (es decir, aldehídos)

y cetonas) y grupos tiol (-SH) que pueden convertirse

en radicales reactivos con azufre (Levine, 2002). Debido a esta oxidación inducida

modificación, hay una alteración en la estructura de la proteína

y, en consecuencia, cambios o pérdida de la función de la proteína.

Los antioxidantes naturales son los mecanismos de defensa de la célula que

secuestrar especies reactivas, y se pueden clasificar en diferentes

grupos según sus propiedades: antioxidantes endógenos,

antioxidantes naturales y antioxidantes sintéticos. Endógeno

antioxidantes incluyen glutatión, ácido alfa-lipoico, coenzima Q,

ferritina, ácido úrico, bilirrubina, metalotioneína, l-carnitina, melatonina,

enzima superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión

peroxidasas (GPX), tiorredoxinas (TRX) y peroxirredoxinas (PRX).

Los PRX son una familia omnipresente de enzimas antioxidantes (PRX I-VI) que

también controla los niveles de peróxido inducidos por citocinas y media la señal

transducción en células de mamíferos. Por ejemplo, los depuradores PRX III

hasta 90% de H2O2, y PRX V se comporta de manera más efectiva como carroñero

de peroxinitrito Los antioxidantes naturales coexisten en un delicado

equilibrar con entradas oxidativas. Se pueden obtener otros antioxidantes

de la dieta, como el ácido ascórbico (vitamina C), tocoferol (vitamina

E), -caroteno (vitamina A), ácido lipoico, ácido úrico, glutatión

y metabolitos de polifenol. Ejemplos de antioxidantes sintéticos

incluyen N-acetil cisteína (NAC), tiron, piruvato, selenio, butilato

hidroxitolueno, hidroxianisol butilado y galato de propilo

(Yoshida et al., 2003).

El estrés oxidativo es importante desde un punto de vista biomédico porque está relacionado con una amplia variedad de enfermedades humanas, tales como enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica), enfermedad inflamatoria (por ejemplo, reumatoide artritis), enfermedad cardiovascular (por ejemplo, distrofia muscular), alergias, disfunciones del sistema inmune, diabetes, envejecimiento y cáncer. Por ejemplo, las células inflamatorias liberan mediadores químicos de inflamación, particularmente ROS, en el tejido inflamado, que también afecta células normales. Cuando este es un proceso crónico, el extremadamente alto Los niveles de ROS saturan los mecanismos de defensa celular (es decir, antioxidantes), y las moléculas intracelulares se dañan seriamente, afectando rodeando las celdas vecinas. Los mecanismos y vías implicados en el estrés oxidativo son conservado en células de mamíferos. ROS puede promover muchos aspectos de desarrollo y progresión del tumor, que se puede clasificar en los siguientes procesos biológicos: (a) proliferación celular (p. activación de quinasa 1/2 regulada extracelularmente (ERK1 / 2) y ligandoindependiente Activación de RTK), (b) evasión de apoptosis o anoikis (por ejemplo, Src, NF-B y fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) / activación de Akt), (c) invasión tisular y metástasis (por ejemplo, metaloproteinasa (MMP) secreción en la matriz extracelular (ECM), sobreexpresión Met, y interacción Rho-Rac), y (d) angiogénesis (por ejemplo, la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y angiopoyetina). En cuanto a la proliferación celular, el estrés oxidativo afecta a varios vías bioquímicas (del receptor del factor de crecimiento epidérmico) (EGFR) tomTOR) que involucran proteínas señalizadoras clave, como el nuclear Factor 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), proteína de tipo kelch 19 (Keap1), Ras, Raf, proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) tales como ERK1 / 2, MEK, p38, c-Jun N-terminal quinasa (JNK), c-myc, p53 y PKC (Matsuzawa e Ichijo, 2008; Nguyen et al., 2009; Wiemer, 2011). Entre ellos, Nrf2 se considera el regulador maestro de la respuesta antioxidante, pero otros también son importantes. Por ejemplo, p38alfa actúa como un sensor clave del estrés oxidativo, y su redoxsensing

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