SÍNDROMES DE TALASEMIA

SÍNDROMES DE TALASEMIA

1. Definición: Grupo heterogéneo de trastornos causados por mutaciones heredadas que reducen la síntesis de las cadenas de α-globina o β-globina componentes de la hemoglobina adulta, HbA («202)/ provocando anemia, hipoxia tisular y hemólisis de eritrocitos relacionadas con el desequilibrio en la síntesis de cadenas de globinas.

1. CLASIFICACIÓN

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1. ETIOLOGÍA

1. -Talasemia[pic 2]

• Mutaciones por corte y empalme. Son la causa más frecuente de la α-talasemia. La mayoría de estas mutaciones se encuentran dentro de los intrones y son pocas las localizadas en los exones. Algunas de esas mutaciones destruyen las uniones de corte normal del ARN e impiden por completo la producción del ARNm normal de la 3-globina, dando lugar a la -talasemia. Otras mutaciones crean un punto «ectópico» de corte dentro de un intrón. Al mantenerse las secuencias flanqueantes normales en la zona de corte, se producen cortes y empalmes normales y anómalos, y aparece algo de ARNm de 3-globina normal, con lo que se produce una -talasemia.[pic 3][pic 4]
• Mutaciones de la región promotora. Reducen la transcripción en un 75-80%. Se sintetiza algo de 3-globina normal, por lo que estas mutaciones se asocian a la 0+-talasemia.
• Mutaciones en la terminación de la cadena. Son la causa más frecuente de la -talasemia. En esta categoría se incluyen dos subtipos de mutaciones. El tipo más frecuente da lugar a un nuevo codón de parada dentro de un exón y el segundo introduce pequeñas inserciones o deleciones que desplazan los marcos de lectura del ARNm (mutaciones del marco de lectura; v. capítulo 5). Ambas mutaciones bloquean la traducción y previenen la síntesis de cualquier 3-globina funcional.[pic 5]

1. α-Talasemia

Deleción génica es la causa más frecuente de reducción de la cadena α.

1. FISIOPATOLOGÍA

1. -Talasemia[pic 6]

La alteración de la síntesis de la -globina da lugar a anemia por dos mecanismos:[pic 7]

El déficit de la síntesis de HbA produce la «infrahemoglobinización» hipocrómica, eritrocitos microcíticos con capacidad de transporte de oxígeno por debajo de lo normal.

Reducción de la supervivencia de los eritrocitos y sus precursores, que es consecuencia del desequilibrio de la síntesis de las globinas α y β.

En la β-talasemia grave se estima que el 70-85% de los precursores eritrocíticos sufren este destino, lo que desemboca en una eritropoyesis ineficaz. Los eritrocitos que se liberan desde la médula también son portadores de inclusiones y tienen daños en la membrana, y lo que les hace propensos a sufrir el secuestro esplénico y hemolisis extravascular.

En la β-talasemia grave, la eritropoyesis ineficaz crea otros problemas añadidos. El estímulo eritropoyético en la anemia descompensada grave provoca la hiperplasia eritroide masiva en la médula y una hematopoyesis extramedular extensa. La masa de precursores de los eritrocitos erosiona la corteza ósea al aumentar de tamaño, altera el crecimiento óseo y produce anomalías en el esqueleto. La hematopoyesis extramedular afecta al hígado, bazo y ganglios linfáticos, y en casos extremos produce masas extraóseas en tórax, abdomen y pelvis. Los progenitores eritroides metabólicamente activos roban los nutrientes de otros tejidos que ya sufren la carencia de oxígeno, apareciendo una caquexia grave en los pacientes no tratados. Otra complicación importante de la eritropoyesis ineficaz es la absorción excesiva del hierro dietético. La eritropoyesis ineficaz suprime la hepcidina, un regulador negativo crítico de la absorción de hierro. El aumento de la absorción intestinal de hierro debido a la baja concentración de hepcidina y la sobrecarga de hierro causada por las transfusiones sanguíneas repetidas conducen inevitablemente a la acumulación intensa de hierro, a no ser que se adopten medidas preventivas. A menudo se produce una lesión secundaria de los órganos parenquimatosos, especialmente del hígado, que en ocasiones induce una hemocromatosis secundaria

1. α-Talasemia

Normalmente, hay cuatro genes de a-globina y la intensidad de la a-talasemia depende de cuántos genes de α-globina estén afectados. Al igual que en las (3-talasemias, la anemia deriva de la ausencia de una hemoglobina adecuada y de la presencia del exceso de cadenas de globinas emparejadas (β ,ϒ y δ ), cuyos tipos varían en las distintas edades. En los recién nacidos con α-talasemia, el exceso de las cadenas de ϒ -globina forma tetrámeros  conocidos como hemoglobina de Bart, mientras que en niños mayores y adultos el exceso de las cadenas de β -globina forma tetrámeros conocidos como HbH. Como las cadenas 3 y 7 son más solubles que las cadenas libres a y forman homotetrámeros bastante estables, la hemolisis y la eritropoyesis ineficaz son menos importantes que en las 3-talasemias.[pic 8][pic 9]

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