Tratamiento de la enfermedad de chagas

Panorama actual en el tratamiento en la enfermedad de chagas

Resumen

La enfermedad de Chagas es uno de los problemas de salud pública más desatendidos de Latinoamérica, y en constante crecimiento en el mundo debido a los procesos migratorios.

Actualmente, la OMS sólo reconoce dos fármacos para el tratamiento seguro de esta enfermedad, Benznidazol (BZN) y Nifurtimox. El objetivo del tratamiento es eliminar el parásito, disminuir la probabilidad de cardiomiopatías y otras complicaciones durante la fase crónica de la infección; e interrumpir el ciclo de transmisión de la enfermedad al prevenir la infección congénita.

Existen muchos intentos por desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de esta infección pero en algunos casos han resultado  tóxicos in vivo o con una eficacia menor a los fármacos en uso. Sólo han demostrado éxito, con respecto al porcentaje de pacientes que puede completar el esquema de tratamiento,  estudios  que postulan una nueva forma de dosificación de la droga. Por este motivo, en este trabajo se analizarán el resultado obtenido por un grupo de trabajo donde se cambió el esquema de dosificación de BZN en un ensayo piloto a corto plazo. En esa línea de investigación se comenta otro donde se suma Alopurinol al tratamiento de BNZ en un modelo de ratones con infección crónica de T. cruzi. El tercer trabajo comentado investiga los efectos tripanocidas de Tamoxifeno en cultivos in vitro de T. cruzi.

Introducción

La enfermedad de Chagas es una enfermedad desatendida que afecta a 6 millones de personas en el mundo, donde sólo el 1% fue diagnosticado y tratado (OPS 2018). Causada por el protozoo Trypanosoma cruzi, se propaga por la picadura de vinchucas o por transmisión congénita durante el embarazo (forma prevalente de transmisión en áreas no endémicas). En menor medida puede ser transmitida por transfusión sanguínea, accidentes de laboratorio e ingesta de alimentos contaminados con triatominos ( Franco-Paredes et al 2007).

La fase aguda de la infección por T. cruzi se caracteriza por la presencia de parásitos en sangre en concentración elevada, la cual puede ser detectada por métodos parasitológicos directos como los métodos de concentración. La duración y la presentación clínica de la fase aguda pueden ser variables, dependiendo de la edad del paciente, del estado inmunológico, la presencia de comorbilidades y la vía de transmisión. Esta puede ser sintomática, oligosintomática o asintomática, siendo esta última la forma clínica más frecuente.

La fase crónica de la enfermedad corresponde a la etapa que sigue a la fase aguda y comienza cuando la parasitemia se vuelve indetectable por los métodos parasitológicos directos por concentración. En esta fase, la infección es detectable principalmente por métodos serológicos (que demuestran la respuesta inmunológica del huésped frente al parásito) y también por métodos moleculares (Guia para la atención al paciente infectado con T. cruzi, MSal 2012).  

Si bien la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos, el 30-40% progresa a un estado avanzado de la enfermedad décadas luego de la infección inicial. La fase crónica avanzada involucra, frecuentemente, daños en el sistema de conducción cardíaco y en el miocardio, lo que resulta en fallas cardíacas y muerte súbita (Bochi et al. 2013). En otros casos puede producir complicaciones gastrointestinales (megaesófago, megacolon) o desórdenes en el sistema nervioso central o periférico, especialmente en pacientes inmunosuprimidos.

        El tratamiento, históricamente, se realiza con Nifurtimox o Benznidazol (BZN), indicado para pacientes en fase aguda, incluyendo neonatos o infantes con transmisión congénita, reactivación de la infección en inmunosuprimidos, pacientes jóvenes y adultos en fase crónica sin daños cardíacos y mujeres en edad reproductiva (se recomienda el uso de anticonceptivos durante el tratamiento. Sin embargo el tratamiento suele interrumpirse en un 20% de  los tratamientos, aproximadamente, debido a la severidad de los efectos adversos.

Mecanismo de acción

BZN es un profármaco que ejerce actividad tripanocida después de la activación para producir metabolitos reactivos. En T. cruzi, BZN se activa enzimáticamente por nitroreductasas tripanosomales tipo I (NTR), una clase de enzimas sensibles al oxígeno presentes en varios parásitos protozoarios, para las cuales no existen un homólogo en mamíferos.

En una serie de reacciones, las NTR de tipo I dependientes de NADH catalizan la reducción del motivo 2-nitroimidazol a una hidroxilamina, a través de un intermedio nitroso, en un segundo paso/reacción de transferencia de dos electrones. Esta hidroxilamina se convierte posteriormente, a través de una serie de transformaciones no enzimáticas, hasta liberar un dialdehído glioxal, un metabolito altamente reactivo capaz de formar aductos con proteínas, ADN, ARN y moléculas pequeñas como el glutatión. Estos metabolitos reactivos son tóxicos, lo que resulta en un efecto tripanocida rápido y localizado contra las formas intra y extracelulares del parásito (Wilkinson et al 2009).

Sin embargo, es probable que la producción de glioxal no sea el único mecanismo citotóxico para BZN. Un estudio reciente, que empleó enfoques de metabolómica, mostró que BZN se metaboliza ampliamente a varios metabolitos reactivos en epimastigotes, pero los autores no pudieron detectar el glioxal y los aductos relacionados. En su lugar, propusieron que la unión covalente de metabolitos reactivos múltiples a tioles de bajo peso molecular (importante dentro de las vías de glutatión y tripatione) es el principal modo de acción de BZN contra T. cruzi (Trochine et al 2014).

Farmacocinética

El BZN es altamente lipofílico y fácilmente absorbido. Se distribuye ampliamente en los tejidos, incluyendo placenta y tejidos fetales. Algunos estudios demuestran mínima metabolización en microsomas y hepatocitos (Krats et al 2018). El tiempo en que alcanza su concentración plasmática pico es de 3-4 horas en voluntarios sanos después de una administración única de un comprimido de 100 mg. El pico medio plasmático es de 2.54 mcg/ml. La biodisponibilidad de un comprimido de 100 mg de BZN es del 92%. La ligadura proteica es del 44%. La vida media de eliminación es de 10.5 hs a 13.6 hs. La droga es extensamente metabolizada, solo un 5% de la dosis es excretada sin modificaciones en orina (Prospecto Abarax®️ , BZN 50 mg y BZN 100 mg, Laboratorio ELEA).

Este fármaco se presenta en comprimidos birranurados de 50 y 100 mg. Se recomiendan dosis para todas las edades de 5-7 mg/kg/día, administrados en dos tomas diarias (cada 12 horas) luego de las comidas. Se sugiere una dosis máxima de 400 mg/día, según la guía para la atención del paciente infectado con T. cruzi del Ministerio de Salud de la Nación.

Efectos adversos

En general, la mayoría se presenta entre los 15 y 30 días de iniciada la administración de fármaco. Se debe recordar que la frecuencia e intensidad de los efectos adversos es mayor a medida que aumenta la edad de los pacientes. La mayoría de estos eventos son leves a moderados y no requieren suspensión del tratamiento. Sin embargo, algunos eventos adversos pueden ser graves, es importante que se le explique claramente al paciente las pautas de alarma y realizar un seguimiento estrecho para detectarlos precozmente y tomar conductas adecuadas. Entre los eventos adversos más frecuentes observados con el tratamiento tripanocida pueden mencionarse:

• Erupción cutánea de diverso tipo, principalmente con el uso de benznidazol.
• Trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarrea, epigastralgia, distensión abdominal).
• Síntomas generales: fiebre, artralgias, mialgias, fatiga, adenopatías.
• Fenómenos neurotóxicos periféricos y/o del sistema nervioso central (cefalea, anorexia, irritabilidad, llanto persistente en lactantes, insomnio, temblores, mareos, trastornos del estado de ánimo, pérdida del equilibrio y la memoria, convulsiones, síntomas de neuropatía periférica como hipo o hiperestesias, parestesias o dolor neuropático).
• Elevación de transaminasas mayor a 3 veces los valores máximos normales con o sin síntomas de hepatitis.
• Eosinofilia.
• En el primer año de vida el tratamiento produce en algunos casos estancamiento del crecimiento ponderal (principalmente con nifurtimox), lo que no debe inducir a su suspensión.

Entre los efectos adversos graves (de baja frecuencia de aparición) pueden mencionarse:

• Leucopenia por debajo de 2500 / mm3 (a expensas de neutropenia)
• Plaquetopenia
• Síndrome de Stevens-Johnson (BZN).

A continuación, se comentan brevemente tres enfoques distintos de tratamiento para la enfermedad de Chagas actualmente en desarrollo.

Nuevo esquema de dosificación

        Como se mencionara previamente, debido a los efectos adversos un 20% de los pacientes no completa el tratamiento. Por este motivo,se entiende que es necesario probar nuevos esquemas de administración de BZN que se espera sean por lo menos igual de efectivos al esquema actual pero más seguros.

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