PROTEOMICA Y METABOLICA

El proteoma está formado con todas las proteínas que se expresan a partir del genoma de un organismo.7 La proteómica es una rama de la genómica que estudia los proteomas, es decir, la identificación de las proteínas, el conocimiento de su estructura primaria (secuencia de a-a), la identificación de sus modificaciones postraduccionales, su localización y la cuantificación de la expresión proteica (proteómica cuantitativa).1,10,11

La principal herramienta de la investigación proteómica es la espectrometría de masas (EM), una tecnología que incluye la instrumentación (espectrómetros de masas), los métodos de adquisición y los softwares de análisis de datos

Aplicaciones de la proteómica en la salud pública

La salud pública en el nuevo milenio tiene como reto integrar las ciencias genómicas al derecho fundamental de la salud de todos los seres humanos. Para ello es prioritario asimilar los conocimientos generados a partir del genoma humano, los avances tecnológicos en el campo de la biología (esto es, genómica, proteómica, metabolómica) y la bioinformática. De forma adicional, la salud pública a nivel mundial experimenta una transición epidemiológica hacia el predominio de las enfermedades crónicas (cáncer, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, etc.) sobre las infecciosas, aunque algunas de ellas subsisten y se consideran emergentes (VIH/sida, dengue, malaria, etc.). Por lo anterior, es evidente que los problemas de salud actuales tienen una naturaleza compleja que es difícil abordar desde un enfoque reduccionista. Hasta hace poco, un problema complejo se separaba en partes más simples y se aislaba un solo factor como responsable. Sin embargo, la naturaleza multifactorial de las enfermedades complejas obliga a ver el sistema en su conjunto, y de manera multidisciplinaria, con un enfoque holístico. En este contexto, la genómica en salud pública es un campo emergente de investigación, que evalúa el impacto de los genes y su interacción con el comportamiento, la dieta y el ambiente sobre la salud de la población.

Como parte de la genómica funcional, la investigación proteómica permite vislumbrar nuevas aplicaciones biomédicas y farmacéuticas. La identificación de las proteínas que intervienen en las diversas etapas de una enfermedad ayudará a comprender las bases moleculares y la naturaleza de dicha anomalía; de igual modo, estas proteínas identificadas pueden utilizarse como biomarcadores de diagnóstico o pronóstico de la enfermedad. El entendimiento de los procesos moleculares de los trastornos complejos, como el cáncer o las enfermedades autoinmunitarias, contribuirá a instituir políticas de salud más efectivas que repercutan en el bienestar de la población. Asimismo, hará posible la identificación de nuevos blancos terapéuticos para un mejor diseño de fármacos y la vigilancia de los efectos de una sustancia en el tratamiento de un paciente.1,10 Más aún, el conocimiento de los proteomas de diferentes patógenos en interacción con su hospedero hará posible comprender mejor la biología del sistema y proporcionará mejores herramientas de control de las enfermedades infecciosas. Por último, debido a su elevada sensibilidad y la capacidad de realizar estudios a escala masiva, la espectrometría de masas es una técnica que se ha utilizado ahora para realizar estudios poblacionales de genotipificación y detectar de manera simultánea y a bajo costo múltiples patógenos.19,20

A continuación se analizan algunas áreas en las que la proteómica tiene grandes impactos.

1. Búsqueda de biomarcadores

El desarrollo de la proteómica ha abierto grandes expectativas para la identificación de biomarcadores, toda vez que la EM puede identificar proteínas en muy baja concentración (fentomoles) y puede realizarse un análisis sistemático de cientos o miles de proteínas en una muestra clínica. Los biomarcadores son moléculas que sirven como indicadores del estado fisiológico y también de los cambios que se producen durante el proceso y que desembocan en el desarrollo y establecimiento de un padecimiento, y cuyos requisitos fundamentales son una elevada especificidad y sensibilidad.21,22 Si bien se realiza una búsqueda intensa de biomarcadores de diferentes afecciones mediante proteómica, aquí sólo se mencionan los trabajos relacionados con el cáncer debido a su importancia epidemiológica.

Cáncer. Los diferentes tipos de cáncer son el resultado de una desregulación de los procesos de proliferación, diferenciación, muerte y migración celular, sucesos que de manera individual o en conjunto distan mucho de comprenderse. A nivel mundial, más de 11 millones de personas se diagnostican con cáncer cada año y se calcula que representan 13% del total de muertes por año (7.5 millones). Con el incremento de la expectativa de vida, la prevalencia de muchos tipos de cáncer se incrementará, a tal punto que para el año 2030, 11.5 millones de personas morirán por esta enfermedad.23 Estos datos obligan a efectuar un mayor y mejor esfuerzo en la búsqueda de nuevos biomarcadores para la detección temprana del cáncer, predecir el desarrollo de la enfermedad y evaluar la respuesta terapéutica. Los líquidos humanos son la principal fuente de biomarcadores, en particular por su bajo costo, fácil recolección, procesamiento y el carácter no invasivo de sus muestras.24 De éstos, se hallan en estudio la sangre (plasma y suero), líquido cefalorraquídeo, orina, saliva, lágrimas, aspirado nasal, líquido seminal, etc. Sin embargo, debido a la complejidad de la muestra y la baja concentración de proteínas que pueden actuar como biomarcadores (ng/ml), se debe considerar una serie de variables, entre ellas las siguientes: preparación de la muestra, prefraccionamiento, depleción de las proteínas más abundantes, cuantificación de las proteínas, programas para el análisis de datos, etc., con la finalidad de que los resultados sean comparables y reproducibles.25 En la actualidad existen biomarcadores de uso frecuente para la detección de algunos tipos de cáncer; sin embargo, el diagnóstico temprano de la enfermedad es limitado, debido a un pobre conocimiento de la etiología del cáncer y una baja sensibilidad y especificidad de los marcadores diagnósticos. Es importante mencionar que los biomarcadores deben someterse a diversas evaluaciones científicas antes de considerarse para la práctica clínica y recibir aprobación de la FDA. En esencia, son cinco: estudios preclínicos (analíticos), estudios clínicos y validación, estudios retrospectivos, estudios prospectivos y estudios de casos con cáncer validados en diferentes instituciones.22 Hoy día existen algunos biomarcadores en proceso de validación y otros en espera de aprobación por la FDA.

2. Enfermedades crónicas

Obesidad. La prevalencia de la obesidad ha aumentando en grado considerable en los últimos 20 años.52 Los trastornos metabólicos ocasionados por la obesidad se vinculan con la resistencia a la insulina (periférica y hepática), la diabetes tipo 2 y los procesos inflamatorios, aunque aún no se conoce el mecanismo molecular que los relaciona.53,54 Diferentes estudios proteómicos, tanto en seres humanos como en ratones obesos, muestran que los adipocitos de los individuos obesos sufren estrés del retículo endoplásmico (RE), también conocido como respuesta a proteínas mal plegadas, o UPR (unfolded protein response).54-56 Este hallazgo abre una ventana de posibilidades para el estudio de la obesidad y la alteración metabólica que ello implica. El RE es un organelo celular de vital importancia en la biosíntesis de lípidos y proteínas e integra las distintas señales que recibe la célula y es en él donde se origina y se coordina la respuesta al estrés. En el RE se llevan a cabo el plegamiento y la modificación postraduccional de casi un tercio del total de las proteínas celulares. La acumulación y agregación de proteínas mal plegadas, ya sea por ser proteínas defectuosas o porque se generan tan rápido que no cumplen adecuadamente su control de calidad, causan estrés en este organelo y provocan una respuesta celular coordinada llamada UPR.57 La función de la UPR es contender el trastorno fisiológico que lo originó y lo realiza principalmente por tres vías: a) sobreexpresa chaperonas para favorecer el plegamiento de proteínas, b) incrementa la actividad del proteosoma para degradar proteínas mal plegadas y c) disminuye la síntesis de proteínas para detener su acumulación en el RE. Si la célula no se recupera de los daños ocasionados por el estrés, se inician programas de muerte celular, que pueden ser apoptosis, autofagia o muerte citoplásmica.58,59 En fecha reciente, diversos estudios han señalado la relación entre UPR, apoptosis y diabetes tipo 2;60,61 sin embargo, aún quedan muchas preguntas por responder en relación con la causa y el efecto.

La proteómica es una herramienta fundamental en salud pública, ya que permite el estudio a nivel poblacional de proteínas que pueden estar alteradas en respuesta a una determinada enfermedad.

La epidemiología molecular a nivel del genoma, proteoma y metaboloma constituye un reto para la investigación en salud pública en el nuevo milenio.

Asimismo, el estudio de un sistema biológico en forma integrada, en los planos genómico, proteómico y metabolómico, en conjunción con los datos clínicos y epidemiológicos, hará posible caracterizar el sistema en su conjunto y de esta forma incrementar exponencialmente la posibilidad de entender diferentes procesos celulares, la patofisiología de una enfermedad o encontrar un nuevo biomarcador.

Proteómica

Proteómica es estudio a gran escala de las proteínas, en particular de su estructura y función. Las proteínas son

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