Biogenetica caso taller

Caso-taller

Biogenética

Universidad Cooperativa de Colombia

Caso clínico:

David de 15 años de edad, con diagnostico hernia umbilical incarcerada; ingresa al servicio de cirugía general para corrección quirúrgica. Es anestesiado con agentes inhalatorios y presenta durante el acto quirúrgico: taquicardia sinusal e hipercapnia progresiva (aumento de CO2) evidente por capnografía, sin respuesta a la administración de O2; clínicamente se observa en cianosis cutánea, rigidez muscular generalizada, de mayor intensidad en músculos maseteros y miembros inferiores.

Se cuadro compatible con síndrome de hipertermia maligna, se suspenden los anestésicos inhalatorios y se inicia tratamiento especificó con Dantroleno Sódico (DS), el cual se repite en cuatro oportunidades hasta evidenciar disminución del CO2 y de la frecuencia cardiaca.

David es derivado a la Unidad de Cuidado Intensivo (UCI), y se solicitan paraclínicos. Los resultados evidencian: acidosis metabólica, acidosis láctica e hipercapnia. Durante su estancia en la UCI se encuentra hemodinámicamente estable (los parámetros vasculares se encuentran normales), normotérmico (temperatura normal) y presenta coluria (mioglobinuria = orina roja).

Evoluciona las primeras 12 h, persiste con taquicardia, tendencia a la oliguria (orinar poco) por lo tanto se incrementa los líquidos endovenosos, se coloca y se pone en plan de hiperhidratación y se fuerza diuresis (orinar) con diuréticos (medicamentos que favorecen la diuresis). Se mantiene el tratamiento con DS cada 6 h. El reporte inicial de CPK es 15346 U/L; con un descenso progresivo durante su estancia en UCI. Se continua con DS cada 6 h durante 48 h, al cuarto día David no presenta recaídas y mejora sus parámetros clínicos y paraclínicos, por lo cual, se da salida y control por consulta externa.

Según el caso anterior y el artículo entregado elabore un escrito de máximo 600 palabras donde de respuesta a las siguientes preguntas, recuerde citar los documentos utilizados (puede utilizar otras fuentes además del artículo entregado):

1. ¿Cuáles son los factores suficientes y necesarios para que David haya desencadenado SHM? Explique.

1. Por consulta externa se toma un examen genético para los genes de los receptores de RyRs a David, encontrándose un daño que compromete uno solo de estos genes. (para cada forma de proteína receptora hay un gen) Diga ¿cuál de los genes estaría comprometido en David?

1. Revise esta imagen modificada del artículo “Carvalho, Ana Carolina, et al. (2012) Hipertermia Maligna: Aspectos Moleculares y Clínicos”

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Para cada color (rojo, verde, amarillo, azul) diga a que dominio de la proteína corresponde y cuales aminoácidos probablemente puede encontrar en cada uno de los dominios (enuncie mínimo 3), para esto revise las propiedades físico-químicas de los aminoácidos (ayúdese con el diagrama de Venn para aminoácidos, en la exposición de aminoácidos y proteínas).

1. Según lo aprendido en trasporte a través de membrana explique como el compromiso de los receptores de Rianodia desencadena rigidez muscular. (tenga en cuenta el tipo de canal, tipo de apertura de canal, tipo de trasporte asociados (para esto, tenga en cuenta las diferencias de concentración de Ca2+ (calcio) en el citoplasma y en el retículo sarcoplasmico)).

Un paciente llamado Ramón, presenta un cuadro clínico similar al de David, durante una cirugía, con una particularidad: como antecedentes, se encuentra que Ramón en varias ocasiones mientras realizaba ejercicio o durante días de mucho estrés laboral, presentaba malestar en el pecho por lo cual debe consultar repetidas veces a urgencias. En estas consultas encontraron una arritmia cardiaca para lo cual se le ha dado manejo con medicamentos de uso diario, lo que mejora sus los síntomas.

A Ramón, después de presentar los síntomas similares a David se solicitó exámenes para varios genes relacionados con el SHM. Los resultados, mostraron que Ramón no presenta daños en los genes RyR1, ni RyR2 (examinado por las arritmias), pero si se encontró un daño en el gen DHPR. Dicho daño incrementa la función de la proteína DHPR.

1. Teniendo en cuenta el caso de David y el de Ramón, diga ¿por qué en el caso de Ramón se presentan síntomas de SHM, sin presentar daño en el gen de los receptores de RyRs (estudio de isoformas proteicas RyR1, RyR2 e RyR3, también resulta normal (todas las isoformas son normales en Ramón)) ?, además explique ¿por qué en el caso de Ramón si se presentan síntomas cardiacos y en el caso David no?

1. Explique de qué manera el DS revierte los síntomas del SHM.

Nota: El documento deberá ser entregado a más tardar el día 21 de marzo a las 12am. Este documento será un archivo Word, que deberá subido a la plataforma en el buzón correspondiente a dicha actividad. El nombre del archivo enviado, deberá ser apellido y nombre de los integrantes separado por una barra al piso (ej. ramirez camilo_lopez luz_perez lina). Recuerde el documento deberá contener máximo 600 palabras, si se sobre pasa este limité deberá ser justificado adecuadamente, si no, repercutirá en la nota. Este límite de palabras, es únicamente para la respuesta de las preguntas, las referencias o bibliografía anexa, o título o subtítulos, no se incluirá en este número de palabras. Por favor, usar letra Times New Roman # 12, y no se requiere seguir norma alguna para documentos escritos, como APA o Vancouver, el formato se requiere únicamente para las citaciones). 

Se considera que la Hipertermia Maligna es un trastorno farmacogenético que da como resultado un estado hipermetabólico relacionado con una liberación incontrolada de Ca2 + intracelular del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético, es un síndrome hipermetabólico que ocurre en pacientes genéticamente susceptibles. “El receptor de rianodina es un canal iónico clave en la regulación de la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático durante el proceso de acoplamiento excitación-contracción. El 50% de los pacientes susceptibles a HM presentan mutaciones en este gen” . (1) por lo cual David debe ser suceptible genéticamente el primer factor que debe estar presente por lo tanto es alteración en uno de sus genes , existen dos genes que se han asociado definitivamente con las mutaciones causantes de MH los cuales son RYR1 y CACNA1S , “los pacientes con hipertermia maligna desarrollan una respuesta metabólica exagerada cuando se ven expuestos a ciertos disparadores como los anestésicos volátiles y la succinilcolina” (2) , lo cual ocurrió cuando David se expuso a los agentes inhalantes antes de su intervención quirúrgica, “La elevación de la concentración de Ca++ libre mioplasmático es el elemento que inicia la reacción bioquímica en cadena de destrucción de la célula muscular, lo que ocasionará un estado de contracción permanente (contractura), liberación de calor y aceleración de la actividad mitocondrial, que conduce a un aumento del consumo de oxígeno y de producción de CO2 (acidosis respiratoria precoz)” (3), “Existen tres diferentes isoformas, el RYR1 se expresa principalmente en células musculares, el RyR2 en células cardíacas y el RyR3 en células cerebrales, Los RyRs son codificados por tres genes distintos localizados en los cromosomas humanos 19q13.1 (RyR1), 1q42.1–1q43 (RyR2) y 15q14-q15 (RyR3) . Las mutaciones en los dos RyR1 y RyR2 se relacionen con enfermedades, El gen principal asociado con este trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13,15 Se han asociado más de 30 mutaciones sin sentido o una deleción, el único gen conocido distinto de RYR1 es el que codifica la subunidad α1S de DHPR, CACNL1A3, en MH en mucho menor proporción” (4) por lo que nos hace pensar en que el gen posiblemente afectado es el RYR1 , debido a que el paciente solo posee afectación a nivel muscular el gen más posiblemente afectado es el RYR1, ya que el RYR2 produce arritmias pero no es caso del paciente, Los RyRs son homotetrámeros con una masa molecular de aproximadamente 560 kDa y se caracterizan por presentar una forma de campana (5) en el caso de su estructura molecular tenemos en cuenta que una proteína transmembrana como es el caso de la rianodina tiene tres dominios esenciales un dominio N terminal que es extracelular el cual es el que se encuentra en el lumen del retículo sarcoplasmico (azul) , un dominio C terminal que se encuentra en el citoplasma el cual es de mayor tamaño (rojo) y una hélice trasmembrana o porción trasmembrana (verde). Cada subunidad del RyR está fuertemente asociada con una proteína de 12 kDa, FKBP12, que modula los parámetros de abertura (probabilidad de que el canal esté abierto y tempo promedio de abertura) (amarillo), según el diagrama de Venn las porciones intracelulares deben ser altamente hidrófilas es decir aminoácidos de tipo polar (Serina, Treonina y Cisteina) mientras que la porción trasmembrana debe ser de carácter hidrofóbico o no polares (prolina, Valina y alanina), El calcio tiene un papel fundamental en la fuerza contráctil muscular. Durante la despolarización del corazón y del músculo liso, los túbulos T disparan la liberación masiva de Ca2+ desde el retículo sacoplasmático, lo cual satura los filamentos contráctiles e induce la contracción. “ Esta serie de eventos se lleva a cabo gracias a la participación de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, como los receptores de dihidropiridina (DHPR), los receptores de rianodina (RyR), como amplifi cadores de Ca2+ en el sarcolema y de la liberación de calcio vía el retículo sarcoplásmico. La eficacia con que se comunican los receptores DHPR y RyR determina la magnitud de la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico y, por lo tanto, la fuerza de la contracción” (1) , El agotamiento de las reservas de ATP rompe la membrana del músculo esquelético y produce una extravasación de los constituyentes celulares, que incluyen potasio, creatina, fosfatos y mioglobina. La disminución de la concentración de ATP causa una rigidez muscular, una vez que la presencia de ATP se hace necesaria para permitir la relajación muscular, además de la asociación de filamentos de actina y miosina para que el músculo quede rígido e inextensible lo que ocasiona rigidez muscular en el paciente con Hipertermia maligna.

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