Examen de la evidencia clínica de la eficacia de Febuxostat (TEI-6720 o TMX-67) en los resultados y su potencial para clínica de control de la hiperuricemia y la gota

Articulo

Introducción

La gota es una causa frecuente e incapacitante de artritis en la población de mediana edad y de edad avanzada, con su principal factor predisponente es la hiperuricemia (suero urato> 6,8 mg / dl). Las opciones para el tratamiento de la gota crónica hasta 2008 eran el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, y el grupo de medicamentos conocidos como uricosúricos que estimulan la excreción renal de ácido úrico. Una proporción de los pacientes, incluyendo algunos con enfermedad renal crónica y trasplantes de órganos sólidos, no podía ser tratado con las esas terapias debido a la intolerancia, las interacciones medicamentosas, o eventos adversos. El febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa nonpurine, recientemente aprobado en Europa y los Estados Unidos para el tratamiento de la gota crónica.

Revisar la evidencia clínica (fase II y III de los estudios) de la eficacia y la seguridad de febuxostat para el tratamiento de la hiperuricemia y la gota.

Febuxostat, a dosis de 40 a 240 mg / día, es eficaz en la reducción de urato en suero en pacientes con hiperuricemia y la gota, que se compara favorablemente con dosis fijas de alopurinol en ese respecto. Las primeras señales de seguridad con respecto a las anomalías de las pruebas hepáticas y los resultados cardiovasculares no se han confirmado en los últimos grandes ensayos prospectivos, pero que necesite un control adicional.

Dado su bajo costo y amplia experiencia clínica, alopurinol probablemente seguirá siendo el fármaco de primera línea para el tratamiento de la hiperuricemia y la gota. Febuxostat puede proporcionar una opción importante en los pacientes que no pueden utilizar el alopurinol, aquellos con niveles de urato séricos muy elevados, o en presencia de tofos refractario.

Ámbito, las finalidades y objetivos

El objetivo de este artículo es revisar la evidencia clínica de la eficacia de febuxostat (TEI-6720, o TMX-67) en los resultados y su potencial para el manejo clínico de la hiperuricemia y la gota.

métodos

Esta revisión analiza las fases II y III evidencia de febuxostat en la gestión de la gota. Literatura búsquedas se realizaron utilizando PubMed (www.pubmed.gov 1950-noviembre de 2008) y la base de datos Cochrane (www.cochrane.org) con los términos de búsqueda "febuxostat" O "TEI-6720" O "TMX-67" (Tabla 1 ):

Se identificaron 75 referencias

ocho eran ensayos clínicos

cinco estudios de fase I, un ensayo de fase II, y dos ensayos de fase III.

Además, los resúmenes de la American College of Rheumatology reuniones (disponible en www.rheumatology.org, años 2001 a 2008) y reuniones de la Liga Europea contra el Reumatismo (disponibles en www.eular.org, años 2001-2008) fueron navegado utilizando los términos "febuxostat "O" TEI-6720 "O" TMX-67 ":

Se identificaron 24 resúmenes

siete eran de fase II o III de ensayos clínicos

seis resúmenes fueron estudios complementarios, realizados con los datos recogidos previamente en ensayos de fase II o III

tres resúmenes eran extensiones de fase II o III de los ensayos.

Los estudios en curso o no terminados se realizaron búsquedas en la base de datos federal (www.clinicaltrials.gov). Se identificó sólo un estudio, recientemente terminado y presentado en la reunión del Colegio Americano de Reumatología. También se abordaron los datos económicos del informe del Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido (www.nice.org.uk).

Descripción de la enfermedad

El ácido úrico (urato o) es el producto final del metabolismo de las purinas en los seres humanos y otros primates superiores. Las concentraciones de urato más allá de su límite de solubilidad en el suero [6,8 mg / dl a 37 ° C (404 mmol / L)] define hiperuricemia, 1 un factor necesario pero no suficiente para el desarrollo de la gota, el estado de enfermedad caracterizado por la deposición de tejido de urato monosódico (UPA), cristales y sus síntomas asociados.

La gota es un diagnóstico común en la población occidental. Según la estimación más reciente de la Artritis Nacional de Datos de grupo de trabajo utilizando los datos de 1996 de la Encuesta Nacional de Salud (ENS) y Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) en los EE.UU., 3 millones de adultos mayores de 18 años tuvieron gota en el pasado año y 6,1 millones de adultos de más de 20 años han sido diagnosticados con la gota en algún momento de su vidas.2 la incidencia de gota ha ido en aumento en el US3 y es considerada actualmente la artritis inflamatoria más común en hombres mayores de 40 años de edad, reumatoides superior arthritis.2 a nivel mundial, las frecuencias de gota y tendencias temporales son heterogéneos con alta prevalencia en poblaciones específicas como malayo-polinesios (1,7%) 4 y maoríes de Nueva Zelanda (8,8%). 5

El diagnóstico definitivo de la gota es confirmado por la observación de cristales negativamente birrefringentes intracelulares en forma de aguja en el líquido sinovial aspirado de una articulación afectada o la presencia de tofos (depósitos de tejido de urato monosódico cristalizada que suelen ser evidentes en la piel de los pacientes con enfermedades crónicas hiperuricemia). La enfermedad se caracteriza por ataques recurrentes de dolor e inflamación en las articulaciones afectadas. Si la hiperuricemia que subyace a la enfermedad no se trata, la enfermedad puede progresar a una fase crónica que conduce a dolor crónico, un deterioro significativo de la calidad de vida, y las características clínicas y radiológicas disability.6-8 puede contribuir al diagnóstico en los casos con presentaciones atípicas . La carga de la enfermedad es importante en pacientes con trasplantes de órganos sólidos, principalmente debido al efecto hiperuricémica de pacientes cyclosporine.9 Afectados frecuentemente sufren de múltiples comorbilidades y la polifarmacia, por lo que la gestión de los brotes agudos y la hiperuricemia crónica difíciles a causa de intolerancias a los agentes de primera línea y las interacciones entre medicamentos.

Las opciones farmacológicas para la hiperuricemia y la gota crónica

En esta sección se excluye deliberadamente una discusión sobre febuxostat, que será discutido ampliamente en las siguientes secciones. La decisión de iniciar el tratamiento a largo plazo para la hiperuricemia y la gota de prevención debe ser individualizada. Actualmente, no hay evidencia de que el tratamiento de la hiperuricemia asintomática solo es eficaz o rentable. Sin embargo, muy altos niveles de urato sérico colocan a los individuos en un riesgo muy alto de gout10 incidente y, como mínimo, los cambios de estilo de vida, incluyendo la reducción de la ingesta de alcohol, cambios en la dieta y pérdida de peso debe ser considerado. Además, una nueva evaluación de la necesidad de otros tratamientos farmacológicos que podrían estar afectando los niveles de urato en suero como los diuréticos deben considered.11,12 Después de un solo episodio de gota aguda, a largo plazo puede no estar indicada disminuye el urato terapia, como las articulaciones daño es poco probable que ocurra en pacientes que permanecen asintomáticos. Sin embargo, existe un consenso razonable que el tratamiento a largo plazo es defendido en pacientes con dos o más brotes por año o con tophi.11-14

El objetivo del tratamiento disminuye el urato crónica debe ser reducir el urato sérico hasta que el objetivo de una concentración subsaturación de ácido úrico en o alrededor de 6,8 mg se recomienda / dl o menos que se alcance (un objetivo más ambicioso de 6,0 mg / dl o menos de acuerdo a las directrices recientes) 0,11 hiperuricemia secundaria desarrolla a cualquiera de sobreproducción (excreción de más de 600 mg / día en la orina; representa el 10% -15% de los casos hiperuricemia) o underexcretion (excreción de menos de 330 mg / día, aproximadamente el 85 % -90% de los casos hiperuricemia) 0.1 Tanto la sobreproducción y underexcretion podrían ser primaria, tal como en los trastornos enzimáticos heredados de la producción de urato (hipoxantina-guanina defecto transferasa phosphoribosil o phosphoribosilpyrophosphatase sintetasa [PRPP] hiperactividad) o la condición conocida como juvenil familiar nefropatía hiperuricémica. Causas secundarias o adquiridas comunes de sobreproducción y underexcretion se deben a la excesiva rotación purina (dieta, tumores malignos), medicamentos y toxinas. Distinguir entre la sobreproducción de urato sérico y underexcreting pacientes de gota puede tener importancia terapéutica, pero no tiene por qué ser rutinariamente performed.15 El uso concomitante de colchicina o AINE durante el inicio de puede ser necesaria para prevenir flares.11,16 rebote disminuye el urato.

Inhibidores de la xantina oxidasa

El alopurinol es el agente que disminuye el urato preferida en vista de su eficacia en superproductoras y underexcretors de urato en suero, relativamente fácil de régimen de dosificación, de bajo costo, y perfil de seguridad aceptable en general. El alopurinol y su metabolito oxipurinol son ambos sustratos e inhibidores de la xantina oxidasa, bloqueando la conversión de la hipoxantina en xantina a acid.17 úrico Ambos niveles de urato en suero y urinario inferior. La dosis inicial recomendada de alopurinol es de 100 mg / día con incrementos progresivos en la dosis cada 2-4 semanas hasta alcanzar un objetivo de 300 mg / day.11 Sin embargo, es una práctica común para iniciar el tratamiento con dosis fijas que van desde 50 hasta 300 mg / día dependiendo de factores

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