INFLAMACIÓN AGUDA

INFLAMACIÓN

1. GENERALIDADES

• Es una respuesta de los tejidos vascularizados a las infecciones y daño tisular en la que las células de defensa pasan de la circulación a localizaciones en las que son necesarias para eliminar los agentes causantes del daño.
• Respuesta protectora, esencial para la supervivencia.
• Inmunidad innata: linfocitos NK, células dendríticas, epiteliales, sistema de complemento 🡪 Primera línea de respuesta
• PASOS DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA

• Agente responsable es reconocido por células y moléculas del anfitrión
• Leucocitos y proteínas plasmáticas reclutados desde la circulación
• Leucocitos y proteínas se activan y eliminan el agente
• Reacción controlada y concluida
• Reparación tisular

• COMPONENTES PRINCIPALES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA 🡪 Vasos sanguíneos y leucocitos
• CONSECUENCIAS NOCIVAS DE LA INFLAMACIÓN

• Se acompaña de daño de tejidos locales y se asocia a signos y síntomas: DOLOR, RUBOR, TUMOR Y CALOR ¿pérdida de función? (4 signos cardinales).
• Es común que se resuelvan espontáneamente
• En enfermedades autoinmunes la rx inflamatoria de ser protectora pasa a ser causa de enfermedad 🡪 Produce afectación tisular importante.
• Consecuencias lesivas de inflamación:

• Agudos:

• Neutrófilos 🡪 Sd de dificultad respiratoria aguda
• Eosinófilos, IgE 🡪 Asma
• Anticuerpos, neutrófilos, monocitos 🡪 Glomerulonefritis
• Citocinas 🡪 Shock séptico

• Crónicos

• Linfocitos, macrófagos 🡪 Artritis
• Asma
• Linfocitos, macrófagos 🡪 Ateroesclerosis
• Fibroblastos, macrófagos 🡪 Fibrosis pulmonar

• INFLAMACIÓN LOCAL 🡪 Queda confinada al sitio de la lesión, aunque tiene componentes sistémicos (fiebre en faringitis).
• INFLAMACIÓN SISTÉMICA 🡪 En infecciones bacterianas diseminadas se produce una sepsis (reacción inflamatoria sistémica)
• MEDIADORES INFLAMATORIOS 🡪 Factores solubles producidos por células y que son activadas en respuesta al estímulo inflamatorio (necrosis, microbios, hipoxia). Inician y amplifican la rpta inflamatoria y determinan sus características.
• INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA

• CONCLUSIÓN DE LA INFLAMACIÓN E INICIO DE LA REPARACIÓN TISULAR: La inflamación termina cuando el agente agresor es eliminado. Los mediadores son degradados y disipados, mecanismos antiinflamatorios se activan.

1. CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN

1. INFECCIONES:

• Más frecuente y más importante
• Rx locales o sistémicas
• Resolución depende de tipo de patógeno y de características del anfitrión

1. NECROSIS TISULAR

• La inflamación es independiente a la causa de muerte celular (isquemia, traumatismo o agresión físca o química)
• Se genera por mediadores liberados por células apoptóticas

1. CUERPOS EXTRAÑOS

• Causan inflamación por sí mismos o por lesión tisular traumática o transportar microorganismos.
• Sustancias endógenas que en gran cantidad causan inflamación: Cristales de urato, de colesterol (ateroesclerosis) y lípidos (sd metabólico)

1. REACCIONES INMUNITARIAS

• Son persistentes y se asocian a  inflamación crónica debido a que generalmente son enfermedades autoinmunes y el estímulo no puede eliminarse.

1. RECONOCIMIENTO DE MICROBIOS Y CÉLULAS DAÑADAS

• RECEPTORES EN LAS CÉLULAS

• Hay receptores de membrana, los endosomas para microbios ingeridos y el citosol para intracelulares
• Son del tipo TLR (receptores de tipo señuelo) generalmente.

• SENSORES DE LESIÓN CELULAR

• Todas las células tienen sensores en el citosol (ácido úrico, ADN, disminución del K intracelular)
• Estos activan el complejo citosólico “inflamasoma” 🡪 Producción de IL-1 🡪 Proinflamatorio
• “Síndromes autoinflamatorios”: Mutación de ganancia de función en los inflamasomas.

• OTROS RECEPTORES: Leucocitos y complemento
• PROTEÍNAS CIRCULANTES: Complemento, lectina de unión a manosa y colectinas

1. INFLAMACIÓN AGUDA

1. COMPONENTES PRINCIPALES

• Dilatación de pequeños vasos 🡪 Aumenta flujo sanguíneo
• Aumento de permeabilidad 🡪 Proteínas y células pasan
• Migración y activación de leucocitos

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1. REACCIONES DE LOS VASOS SANGÚINEOS

• CAMBIOS EN EL FLUJO Y CALIBRE: Inmediatamente después de lesión

• Vasodilatación

• Producto de la Histamina
• Primero en arteriolas y luego apertura de nuevos lechos capilares
• Resultado 🡪 Eritema

• Aumento de Permeabilidad: Mecanismos

• Contracción de células endoteliales

• Por histamina, bradicinina y leucotrienos.
• Provoca aumento espacios entre células.
• “Respuesta transitoria inmediata” 🡪 Ocurre inmediatamente después de lesión y dura poco (15-30 min)
• “Extravasación prolongada retardada” 🡪 Por quemaduras, radiación o algunas toxinas bacterianas. Empieza después de 2-12 horas y dura hasta días.

• Lesión endotelial 🡪 Necrosis 🡪 Desprendimiento
• Transcitosis: Aumento del transporte de líquidos y proteínas a través de la célula endotelial

• Estasis

• Pérdida de líquido por aumento de permeabilidad 🡪 Flujo lento 🡪 + concentración de eritrocitos 🡪 + viscosidad 🡪 Estancamiento de GR en pequeños vasos (estasis) 🡪 Acumulación de neutrófilos 🡪 Migración

• RESPUESTA DE LINFÁTICOS

• Vasos linfáticos proliferan para regular el aumento de drenaje de líquido.
• Linfangitis 🡪 Inflamación de vasos linfáticos
• Linfadenitis 🡪 Inflamación de ganglios linfáticos
• Linfadenitis inflamatoria o reactiva 🡪 Ganglios inflamados que aumentan de tamaño por hiperplasia de folículos linfáticos y por aumento de linfocitos y macrófagos.
• Estrías rojas en piel que siguen trayecto de vasos linfáticos 🡪 Linfangitis

• Exudado 🡪 Extravasación de líquido, proteínas y células sanguíneas. Concentración elevada de proteínas y restos celulares.
• Trasudado 🡪 Bajo contenido de proteínas y restos celulares. Consecuencia de desequilibrio osmótico o hidrostático (sin aumento de permeabilidad).
• Pus 🡪 Exudado inflamatorio rico en leucocitos (neutrófilos), células muertas y microbios.

1. RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS (PASO DEL VASO HACIA TEJIDO)

• Los principales (neutrófilos y macrófagos) se encargan de ingerir y destruir microbios, además de producir GF para la reparación
• Cuando se activan intensamente 🡪 Daño tisular 🡪 Prolonga inflamación
• PASOS:

• MARGINACIÓN, RODAMIENTO Y ADHESIÓN AL ENDOTELIO

• Marginación 🡪 Los leucocitos adoptan una distribución en la periferia del vaso debido a la estasis.
• Rodamiento

• Mediado por SELECTINAS
• Interacciones de baja afinidad entre selectinas y sus ligandos
• Selectina L 🡪 Leucocitos
• Selectina E 🡪 Endotelio
• Selectina P 🡪 Plaquetas y endotelio
• Ligandos 🡪 Oligosacáridos sialidados (Sialil-Lewis)
• Las células centinela de los tejidos circundantes al microbio producen citocinas (IL-1, TNFa, quimiocinas), estas actúan sobre endotelio de vénulas poscapilares cercanas y producen expresión de Selecina E y ligandos para selectina L en 1-2 horas.
• Histamina hace que selectinas en gránulos endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade) se expresen en superficie.
• Leucocitos expresan Selectina L (en microvellosidades) y ligandos para selectina E y P.

• Adhesión

• Mediado por INTEGRINAS
• Integrinas se expresan en leucocitos (VLA-4, LFA-1 y Mac-1)
• Receptores se expresan en endotelio (VCAM-1 y ICAM-1)
• Las citocinas hacen que se expresen receptores de integrinas en endotelio pero las integrinas en leucocitos están en un estado de baja afinidad.
• Quimiocinas se unen a glucoproteínas de endotelio y son expuestas en superficie endotelial, al hacer contacto con leucocitos en rodamiento, los activan y hacen que integrinas pasen a un estado de alta afinidad y se produce fijación.

• MIGRACIÓN A TRAVÉS DE ENDOTELIO (DIAPÉDESIS)

• Se da en las vénulas poscapilares
• Quimiocinas actúan sobre leucocitos para que atraviesen los espacios interendoteliales, luego perforan membrana basal secretando colagenasa y migran hacia sitio de lesión a favor del gradiente quimiotáctico.
• Moléculas en las uniones intercelulares implicadas: PECAM-1 (molécula de adhesión celular endotelial plaquetaria 1)

• QUIMIOTAXIA (MIGRACIÓN EN TEJIDO HACIA ESTÍMULO)

• Movimiento a lo largo de un gradiente químico
• Quimiotácticos:

• Exógenos 🡪 Productos bacterianos
• Endógenos 🡪 Citocinas (IL-8), complemento (C5a), metabolitos del ácido araquidónico (Leucotrieno B).

• Quimiotácticos se unen a receptores ligados a porteínas G e inducen la expresión de filamentos de actina y miosina que generan filopodios en leucocitos para su avance.

• NATURALEZA DEL INFILTRADO LEUCOCÍTICO

• Neutrófilos 🡪 Llegan primero (6-24h)

• Son más numerosos
• Responden más rápido a quimiocinas
•  Se fijan con mayor firmeza
• Vida corta

• Monocitos 🡪 Reemplazan neutrófilos a las 24-72h

• Proliferan en los tejidos
• Vida más larga
• Dominantes en reacciones prolongadas

• Inf. Pseudomonas 🡪 Neutrófilos por varios días
• Inf. Vírica 🡪 Linfocitos
• Rx. Alérgica 🡪 Eosinófilos

• Una vez que los leucocitos son reclutados, reconocen los agentes causales mediante TLR que emiten señales que ACTIVAN LEUCOCITOS (aumenta Ca citosólico, activa enzimas como PKC y PLA2) para que hagan fagocitosis y eliminación del agente.

1. FAGOCITOSIS Y ELIMINACIÓN DEL AGENTE CAUSAL (3 pasos):

1. RECONOCIMIENTO Y FIJACIÓN

• Receptores de manosa 🡪 Se unen a residuos de manosa y fructosa presentes en las paredes celulares microbianas.
• Receptores barredores 🡪 Fijan partículas de LDL oxidadas o acetiladas, además de diversos microorganismos
• Receptores de opsoninas 🡪 Reconocen opsoninas en microbios como IgG, C3b y lectinas plasmáticas

1. ATRAPAMIENTO

• Después de haber fijado partículas microbianas, estas son envueltas por pseudópodos, que endocita la partícula formando un fagosoma. Este se fusiona con lisosoma formando FAGOLISOSOMA, donde se vierte el contenido lisosomal para degradar partícula.
• Proceso depende de polimerización de actina 🡪 Tiene que ver con señales de quimiotaxia.

1. DESTRUCCIÓN Y DEGRADACIÓN

• ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO (ERO)

• Se produce por el “estallido respiratorio u oxidativo” en los neutrófilos. LA NADPH oxidasa (fagocito oxidasa) reduce el Oxígeno a anión superóxido O2- estimulada por activación del neutrófilo.
• La fagocito oxidasa tiene 7 proteínas que se encuentran en membrana y citosol. Las del citosol se traslocan y  se ensamblan en la membrana  del fagosoma para actuar sobre el material fagocitado.
• El superóxido se convierte en H2O2 espontáneamente, este se transforma en Hipoclorito mediante Mieloperoxidasa contenida en los gránulos azurófilos del neutrófilo. Hipoclorito destruye MOO por halogenación. El sistema H2O2-Mieloperoxidasa-Haluro es el más eficaz de neutrófilos.
• El H2O2 se convierte en OH, otro agente destructor.
• El cuerpo tiene moléculas que lo defienden de los ERO:

• Catalasa
• Superoxido dismutasa
• Glutatión peroxidasa
• Ceruloplasmina
• Transferrina (fracción libre de hierro)

• ESPECIES REACTIVAS DE NITRÓGENO: ÓXIDO NÍTRICO (NO)

• Óxido nítrico sintasa (NOS) produce NO a partir de la Arginina.
• 3 tipos:

• eNOS: endotelial
• nNos: neuronal

• Se expresan intrínsecamente y mantienen tono vascular y neurotrnsmisor

• iNOS: inducible

• Implicado en muerte microbiana
• Cuando macrófagos y neutrófilos son activados
• Ataca y daña lípidos, proteínas y ácidos nucleicos de microbios y células del anfitrión.

• ENZIMAS Y PROTEÍNAS LISOSÓMICAS

• Neutrófilos y monocitos tienen lisosomas que participan en la muerte de microbios y cuando vierten su contenido en la lesión tisular.
• Neutrófilos 🡪 2 tipos de gránulos 🡪 Se fusionan con vacuolas fagocíticas o vierten su contenido

• Mayores – azurófilos – primarios:

• Mieloperoxidasa
• Bactericidas (lisozima (hidroliza enlace ácido murámico-N-acetilglucosamina), defensinas (ricas en Arg catiónica))
• Hidrolasas ácidas

• Menores – específicos – secundarios:

• Lisozima
• Colagenasa
• Gelatinasa
• Histaminasa
• Lactoferrina
• Activador plasminógeno
• Fosfatasa alcalina

• Proteasas ácidas 🡪 Degradan dentro de fagolisosomas
• Proteasas neutras 🡪 Degradan componentes de la MEC (fibras) 🡪 Destrucción de tejidos
• Enzimas perjudiciales son controladas por antiproteasas que están en suero y líquidos tisulares
• P.ej: Elastasa de neutrófilos 🡪 Degrada factor de virulencia bacteriana 🡪 α1-antitripsina (inhibe elastasa)
• Proteína básica principal 🡪 En eosinófilos 🡪 Citotóxica parásitos

• TRAMPAS EXTRACELULARES DE NUETRÓFILOS

• Redes fibrilares EC que atrapan microorganismos y aportan sustancias antimicrobianas. Producidas por neutrófilos
• Entramado viscoso de cromatina nuclear 🡪 Fija y concentra péptidos y enzimas antimicrobianas.
• En su formación, se pierden los núcleos de neutrófilos.

• LESIÓN TISULAR MEDIADA POR LEUCOCITOS

• En la reacción de defensa normal, los tejidos adyacentes sufren daño colateral.
• Autoinmune
• Cuando hay una rpta excesiva a sustancias ambientaless habitualmente inofensivas (alergias).
• Si los leucocitos encuentran materiales que no pueden ser ingeridos (inmunocomplejos sobre superficies lisas no móviles o cuerpo extraño), su incapacidad desencadena una intensa activación y liberación de grandes cantidades de enzimas lisosómicas al medio EC.

1. TERMINACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Los mediadores inflamatorios son de vida corta y se degradan después de ser liberados. Neutrófilos también tienen semivida corta.
• Mecanismos de terminación:

• Cambio de metabolito del AA producido: Leucotrieno (pro) 🡪 Lipoxinas (anti)
• Liberación de citocinas antiinflamatorias (TGF-β, IL-10) por macrófagos y otros.
• Impulsos nerviosos colinérgicos 🡪 Inhiben producción de TNF en macrófagos.

1. MEDIADORES INFLAMATORIOS

• Sustancias que inician y regulan las reacciones inflamatorias.
• Más importantes:

• Aminas vasoactivas (Histamina, serotonina)
• Productos lipídicos (PG y Leucotrienos)
• Citocinas, quimiocinas y complemento

• Las principales células que producen MI son las centinelas: Macrófagos, mastocitos, dendríticas.
• Un mediador activado estimula liberación de otro:

• Complemento 🡪 Histamina
• TNF 🡪 IL-1

• AMINAS VASOACTIVAS

• HISTAMINA

• Más abunda en mastocitos. También en basófilos y plaquetas.
• Liberada por degranulación en respuesta a:

• Lesión física
• Unión de Ac a mastocitos que inducen rx de hipersensibilidad
• Complemento: Anafilotoxinas (C3a y C5a)
• Neuropéptidos (sustancia P) y citocinas (IL-1, IL-8) estimulan liberación

• Causa dilatación de arteriolas y aumenta permeabilidad de vénulas.
• Principal mediador de la permeabilidad vascular formando hendiduras interendoteliales en vénulas al unirse a receptores H2 en células endoteliales.
• Induce contracción de ciertos músculos lisos.

• SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA)

• En plaquetas y células neuroendocrinas (tubo digestivo).
• No en mastocitos de humano.
• Principal función 🡪 NT en digestivo
• Vasoconstrictor (importancia no esclarecida)

• METABOLITOS DEL AA

[pic 1]

• PROSTAGLANDINAS

• Mastocitos, macrófagos, endotelio y otros.
• COX-1 🡪 Se expresa inespecífica en tejidos (homeostasis)
• COX-2 🡪 En respuesta a inflamación
• Más importantes en inflamación: PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciclina) y TxA2

• LEUCOTRIENOS
• LIPOXINAS

• CITOCINAS  QUIMIOCINAS
• COMPLEMENTO
• OTROS

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