Tema 6 – Mecanismos de la inmunidad innata

Tema 6 – Mecanismos de la inmunidad innata

Generalidades de la inmunidad innata e inflamacion

• La respuesta inmune innata es la parte del sistema inmunologico completamente inespecífico que va ayudarnos a reconocer agresores para luego eliminarlos. Nos ayuda primero a identificar al agresor, presentarlo y montar una respuesta inespecífica. La respuesta inmune adaptativa se va hacer mas eficiente con cada contacto.
• El primer mecanismo de la inmunidad innata es la INFLAMACIÓN

• Es un mecanismo de defensa que tiene como objetivo fundamental evitar la proliferación de una agresión/infección. Trata de minimizar el daño en cualquier proceso agresivo.
• La inflamación se caracteriza por 4 signos cardinales típicos

• Calor
• Rubor
• Tumor
• Dolor
• Limitacion funcional (Quinto signo cardinal que se describió mas tarde)

Inflamacion

• La lesión puede ser por factores físicos y/o involucrar infección, en la cual los mecanismos de la inmunidad innata trabaja con la inmunidad adaptativa

• Involucra una serie de fases que se interponen normalmente. Puede tratarse de algunas o todas las siguientes

• Hemostasia
• Inflamacion aguda
• Destruccion de microorganismos patógenos, neutralización de toxinas, limitación de la diseminación del microorganismo patogeno
• Fagocitosis de restos, microorganismos patógenos y células muertas
• Proliferacion y movilización de fibroblastos u otras células tisulares para contener la infección y reparar la lesion
• Resolver los coagulos sanguineos y reestructurar los componentes de la MEC
• Regeneracion de células tisulares con restablecimiento de la estructura y función normal

• La inflamación dirige los leucocitos hacia la zona determinada

• La completa eliminación del agresor (inmunidad esteril), resolución de lesión, desaparición de leucocitos del tejido y total regeneración esta abarcado en la respuesta que se llama inflamación aguda
• Lo tres cambios principales en la inflamación aguda son

• Vasodilatacion que aumenta el flujo sanguineo por la zona afectada
• Aumento en la permeabilidad capilar para mayor filtración
• Migracion celular para la defensa. Las células que van a migrar predominantemente serian

• NEUTROFILOS en la inflamación aguda
• MACROFAGOS en la inflamación crónica
• Acompañados siempre de linfocitos en ambos casos

• LINFOCITOS T COOPERADORES en la IA
• LINFOCITOS T CITOTOXICOS e incluso linfocitos B en la IC

• Entonces, para tener una idea, supongamos que por una lesión entra un microorganismo patogeno

• Lo primero que ocurre es tratar de evitar que haya hemorragia, para lo que se activa la HEMOSTASIA. Las plaquetas intervienen aquí para evitar la hemorragia.
• Inmediatamente se va activar el sistema del complemento, que con sus subunidades C3a y C5a (sustancias quimiotacticas), va favorecer el desarrollo de la INFLAMACIÓN AGUDA y la degranulacion de mastocitos
• Los mastocitos van a liberar histamina, serotonina, prostaglandinas que van a relajar la musculatura lisa (VASODILATACION) del vaso para permitir la MIGRACIÓN DE CÉLULAS, que depende de quimiocinas
• La migración celular va contribuir en la DEFENSA/DESTRUCCION de microorganismos que pudieron haber entrado por la lesión.
• Recapitulando, frente a una agresión o herida (solución de continuidad), se va realizar hemostasia si fuera necesario, se va mediar la inflamación aguda, destruir a microorganismos presentes y partículas con ayuda de la FAGOCITOSIS y asi limitar el proceso agresivo.
• Se va intentar REPARAR LA ZONA, estimulando la proliferación de fibroblastos que van a producir colágeno y asi regenerar la lesión.

• Todo el tiempo ocurre esto. A veces ocurre de manera patológica en enfermedades inflamatorias como el Lupus o la Artritis donde no hay un fenómeno agresivo pero si hay una inflamación provocada por una respuesta inmunológica inapropiada.

• La inflamación entonces es una respuesta normal (generalmente) de defensa del cuerpo. Es una forma que tenemos en el cuerpo de tratar de limitar la lesión, evitando una agresión prolongada y dañina para el individuo, y luego intentar reparar el daño producido.
• La PERSISTENCIA DEL ESTIMULO ANTIGÉNICO y los efectos citotóxicos del propio microorganismo patógeno generan una inflamación cronica
• La inflamación puede ser aguda o crónico. El patrón celular de estos dos varia

• La inflamación aguda se caracteriza por

• NEUTRÓFILOS las primeras 72hrs
• Linfocitos T cooperadores a las 72 horas
• Es importante considerar esto ya que pacientes que están teniendo un cuadro agudo de apendicitis, la neutrofilia es un dato clave para el diagnostico de una inflamación aguda. La neutrofilia es el patrón de neutrófilos elevados en el hemograma que quiere decir un problema agudo.
• Si cambia el patrón a predominancia de linfocitos en el hemograma, probablemente el cuadro esta evolucionando hacia la cronicidad.

• La inflamación crónica se caracteriza por

• MACRÓFAGOS
• Linfocitos T citotóxicos que aparecen en la segunda semana
• Linfocitos B que aparecen a la tercera semana
• Los macrofagos no se ven claramente en un hemograma, por lo cual no vemos monocitos elevados, pero si podemos ver la linfocitosis, que tampoco es demasiado importante porque en procesos crónicos el cuerpo se adapta y ya no vamos a encontrar en el hemograma datos claves. Puede ser que haya una discreta linfocitosis en la inflamación crónica pero no es una característica. Los linfocitos T citotóxicos aparecen en la segunda semana y los B aparecen en la tercera semana, pero cabe recalcar que la celula mas representativa en la inflamación crónica es el MACRÓFAGO.

• La inflamación va ser diferente de acuerdo al

• Tipo de infección/agresion

• La inflamación va variar si es una TBC o una infección por estreptococo. Varia si es un virus, parasito, hongos, etc.
• Hay bacterias que evaden el sistema inmunológico al ocultarse. Con esto pueden estimular una inflamación crónica como en la TBC. Otras bacterias pueden expresarse rápidamente y provocan una inflamación aguda como ocurre con los estreptococos y estafilococos

• Estado inmunitario del paciente

• El estado inmune del paciente es importante también ya que la respuesta inflamatoria varia si es un adulto sano o un recién nacido, anciano o paciente inmunosuprimido/deprimido donde no hay una inflamación eficiente ni intento de limitar la agresión y el microorganismo puede propagarse y producir una sepsis con mucha facilidad.

• Tejido

• Varia obviamente, pero tranquil@ tu…. La Erika dice que va hablar de esto en otro capitulo… todo tiene su momento….

Citocinas como mediadores de la inflamacion

• Las sustancias químicas mas importantes que van a mediar el proceso inflamatorio son las citocinas y las quimiocinas (No solo inflamatorios sino inmunológicos en general).
• La lesión tisular provoca la liberación de citocinas inflamatorias por

• Leucocitos circulantes
• Celulas presentes en el tejido

• Entre las citocinas, tenemos al TNF (“enorme importancia”, la superestrella del capitulo), IL 1 e IFN. Van a ayudar en la migración, proliferación e inflamación.
• Los leucocitos migran por efecto de quimiocinas y citocinas. Estos leucocitos están primero en la circulación, luego aparecen sustancias en el endotelio (sustancias de adherencia). Esto provoca que los leucocitos circulen lentamente, empiecen a unirse con las diferentes moléculas de adherencia en el endotelio y puedan migrar. Una vez en el sitio de la lesión pueden destruir a microorganismos cercanos
• La Erika describe un monton de citocinas, que se encuentran en una tabla en el capitulo 11 de este resumen.
• Para fines de presentación y procesamiento del antígeno y de inflamación, hay 3 citocinas que hay que recordar por el momento (como lo pone la Erika)

• IL 1
• TNF (Superstar del momento….)
• IFN ϒ

Diapedesis y moléculas asociadas

• Entonces, los leucocitos están en la circulación, hasta que se encuentran con las moléculas de adherencia que son integrinas (como los Antigeno Funcional del Leucocito), selectinas E P L, VCAM, ICAM y otras.
• Se van a ir expresando tanto en el endotelio y leucocito.
• La expresión de estas no es constitucional, es decir no están ahí todo el tiempo. Frente a un estimulo, va aumentar la producción de citocinas, que van a activar el factor de transcripción NK - ĸB y finalmente va aumentar la expresión de moléculas de adherencia. Ante esto

• Primer paso - Los leucocitos empiezan a reducir su velocidad y rodar sobre el endotelio gracias a su union con SELECTINAS.
• Segundo paso - Los leucocitos desacelerados entonces pueden responder a las moléculas señal ubicadas en la superficie endotelial, especialmente las QUIMIOCINAS 
• Tercer paso - Con su activación,  se detienen y se adhieren firmemente gracias a su union con INTEGRINAS y hacen la migración celular (DIAPEDESIS).

• Mientras iba rodando, las integrinas en el leucocito como LFA 1 (Que se une a ICAM) y VLA 4 (Que se une a VCAM), estaban inactivados. Con las quimiocinas que son moléculas de señal, se activan, pero las quimiocinas solo pueden activar al leucocito cuando esta rodando gracias a las selectinas. La diapédesis ocurre mayormente en la VENULA POSCAPILAR debido a que

• Las moléculas de señal y adhesión que controlan la migración se expresan de forma selectiva en las vénulas
• Las condiciones hemodinámicas son favorables
• La carga de superficie endotelial es menor en las vénulas

• La diapédesis es mediada por moléculas de adherencia. Si no hay estas moléculas, no habría diapédesis. Sin esto (o si fallaran otros mecanismos también) los microorganismos causarían un daño letal, llegando a proliferar y pudiendo producir abscesos, infecciones que pueden llevar a sepsis.
• Los leucocitos tienen también sus propias moléculas de adherencia, como por ejemplo el Antigeno de Funcion Leucocitica 1 (LFA 1) (una integrina) que se une al ICAM.
• Hay tres tipos de selectinas (cada una tiene su ligando)

• Selectina L en leucocitos
• Selectina E y P en endotelio y plaquetas

• Las VCAM son moléculas de adherencia celulares que ayudan en la diapédesis junto con las ICAM

Quimiocinas

• Son mas de 50 pequeños péptidos de 50 – 70aa
• Tiene 2 sitios de union

• Para su receptor especifico
• Para proteoglucanos que le permite adherirse al lado luminal del endotelio, dispuesto a activar cualquier linfocito anclado

• El propio endotelio puede expresar quimiocinas, que depende de (entre otros)

• Tejido
• Citocinas inflamatorias
• Fuerzas hemodinamicas

• Función en general de migración, activación celular y quimiotaxis
• Tenemos muchas clases de quimiocinas de acuerdo a la estructura primaria.

• Hay dos importantes, las quimiocinas Alfa y Beta.
• Tienen secuencias conservadas, o sea que están iguales entre especies

• Las quimiocinas Alfa se caracteriza por tener regiones repetidas de: una cisteína (Un aminoácido con azufre), otro aminoácido, y otra cisteína. Por eso esta representado como CXC (X siendo cualquier aminoácido).
• Las quimiocinas Beta tienen residuos de cisteína juntos, o sea CC.

• Estas quimiocinas tienen sus caracteristicos receptores.

• CXCR es el receptor de quimiocinas alfa
• CCR es el receptor de quimiocinas beta
• Sin embargo, estos receptores tienen la particularidad de ser PROMISCUOS, es decir que no son específicos ya que se unen a sustancias que sean similares a una citocina. Una quimiocina actua sobre mas de un receptor y un receptor responde a varias quimiocinas. Entonces el CXCR puede recibir quimiocinas beta y el CCR puede recibir quimiocinas alfa. El receptor entonces desencadena la respuesta en función al estímulo.

• Mencionando algunos (L significa ligando):

• Otras moléculas también resultan quimiotacticas para neutrófilos y macrófagos, que poseen receptores para

• fMLP
• C5a
• Leucotrieno B4

• Receptores para quimiocina

• Como la mayoría de los receptores relacionados con la inmunidad, están en pequeñas cantidades cuando la célula está en reposo, sin actividad digamos. Cuando se activa la célula frente a diferentes estímulos como citocinas y quimiocinas, estos receptores empiezan a expresarse estos receptores en mayor cantidad, con el objetivo de asegurar la respuesta inflamatoria.
• Hay una gran variedad de receptores. Cabe recalcar que estos receptores son promiscuos, es decir “Agarran cualquier cosa que se parezca a una quimiocina, no hay especificidad importante y en función al estímulo se monta la respuesta”.

• Los linfocitos T en general expresan en su superficie el CCR1 (Receptor 1 para quimiocinas beta).

• Los linfocitos TH1 expresan predominantemente CCR5 y CXCR3
• Los linfocitos TH2 expresan predominantemente CCR3, CCR 4 y CCR8
• Los linfocitos TH17 expresan predominantemente CCR6

• Esto no es absoluto ya que da lo mismo hablando de la función (Quimiotaxis, Activador de luecocitos y otros) pero el receptor puede ser variado.
• Los receptores de quimiocinas son RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G.

• Las proteínas G tienen subunidades alfa, beta y gamma.
• La proteína G, frente al estímulo de la quimiocina, desencadena toda la cascada de señalización celular que termina en la quimiotaxis.

• Estas proteínas G cuando se activan entonces pueden activar el AMP ciclasa, incrementando la cantidad de cAMP, favoreciendo la fosforilacion de proteínas, modificando la actividad metabólica de la célula.
• Puede también estimular la actividad de la fosfolipasa C, que va actuar sobre los fosfolípidos de la membrana, rompiendo fosfatidil inositoles, liberando Diacilglicerol(DAG) e Inositol 3 fosfato(IP3) que son segundos mensajeros.

• El IP3 actúa sobre el retículo endoplasmatico, favoreciendo la liberación de Ca++ , modificando la actividad enzimática.
• El DAG va activar a la protein cinasa C que va actuar sobre otras enzimas y así modificando la actividad enzimática también.
• Específicamente rigiéndonos a la quimiotaxis, tanto el Ca++ como la protein cinasa C van a favorecer la polimerización de actina; van a modificar el arreglo de las moléculas del citoesqueleto, favoreciendo que el leucocito/macrófago extienda sus seudópodos y se movilice.

• Hay patrones inflamatorios distintas en distintas patologías dependiendo de la quimiocina predominante.

• En algunos pacientes asmáticos

• Predomina la expresión y liberación de la CCL 11/Eotaxina
• Esta actua sobre CCR3 presente en eosinofilos.
• Causa su acumulación y un pequeño efecto sobre neutrófilos, basófilos y linfocitos.

• En una inflamación crónica

• Se liberan mayor cantidad de CXCL 10 y CCL 2 en respuesta al estimulo por IFN ϒ y TNF α.
• CXCL10 actua sobre linfocitos TH1 activados a través de CXCR3
• CCL2 actua sobre macrófagos a través de CCR5
• Esto incrementa la aparición de macrófagos y linfocitos típicos de esta inflamación.

Moleculas de adherencia

• Las integrinas son moléculas claves en la adherencia celular. Entre las mas importantes tenemos al Antígeno Funcional Leucocitario (LFA – 1) y el Antígeno de Activación Muy Tardía (Very Late Antigen) (VLA – 4) que se unen con las moléculas de adherencia ICAM (para el LFA) y el VCAM (para el VLA). Estos ayudan en el proceso de adherencia, activación y migración. Las quimiocinas también ayudan obviamente.
• Las células T nativas tienen el ligando para la selectina E que se ubica en el endotelio.
• Las células T de memoria tienen ligandos para selectina E y P..
• Si no existe adherencia debido a errores en la expresión por leucocitos o endotelio, no hay diapédesis y los microorganismos pueden causar mayor daño. Hay muchas enfermedades raras de tipo inmunodeficiencia, que tienen el nombre de SÍNDROME DE DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA.

• Son muchas patologías englobadas en estas deficiencias de la adherencia. El leucocito en la circulación puede ser que expresa las moléculas de adherencia correspondientes pero no hay ligando. Puede ser que la inflamación se desarrolle como debe (Hemostasia, Vasodilatación), pero no hay diapédesis. Se presenta generalmente en niños que van a presentar sepsis la mayor parte de las veces.

• El hecho de saber de la importancia de las moléculas de adherencia puede ser útil en caso de necesidad de bloquear su mediación, como en enfermedades autoinmunes por causa inflamatoria (Es una investigación en estudio todavía), por ejemplo en la ESCLEROSIS MÚLTIPLE que es una enfermedad crónica sin tratamiento, donde hay una respuesta inmunológica frente a la mielina y se empieza a destruir. Generalmente afecta mujeres y trae problemas motores.

Las  interacciones entre marcadores de superficie de linfocitos y células epiteliales dirigen la migración de los linfocitos

Sistemas enzimáticos como mediadores de la inflamación y un poquito mas

• Sistema de cininas

• Produce mediadiores bradicinina (alta masa molecular) y lisil bradicinina calidina (baja masa molecular)
• La bradicinina (y su compañero) tiene efectos vasoactivos como

• Dilatacion venular
• Elevacion de permeabilidad vascular
• Contraccion del musculo liso
• DOLOR

• Cuando se activa el factor de Hageman (XII) del sistema coagulativa, actua sobre la precalicreina que se convierte en calicreina, que cataliza la conversión de cininogenos en bradicinina
• La activación del sistema de la plasmina o liberación de enzimas en lesión tisular actúan sobre la procalicreina que se convierte en calicreina tisular, que cataliza la conversión de cininogenos en lisil bradicinina calidina

• Sistema fibrinolitico/de la plasmina (productos de degradación de la fibrina y la plasmina)

• Puede ser activado por un activador de plasminogeno de origen tisular o soluble, que convierte plasminogeno en plasmina
• El Factor de Hageman

• Puede activar a la precalicreina, formar calicreina y formar bradicinina que es un mediador de inflamación que aumenta la permeabilidad vascular, causa vasodilatación, dolor.
• Es parte de la cascada de coagulación que tiene el objetivo de degradar la fibrina, y sus productos de degradación son quimiotacticos para los neutrófilos y aumentan la permeabilidad vascular

• La plasmina que viene de la cascada de coagulación, también por el factor de Hageman, puede activar al complemento y calicreina. También es importante luego del proceso de regeneración porque va a

• Activar a las MMP (Metaloproteinasas). Estas van a destruir la matriz dañada e inflamada para regenerarla.
• Estimula la angiogenia al liberar citocinas para la proliferación y migración de células endoteliales, asi ayudando en la regeneración
• Estimula también la actividad de fibroblastos para este fin.

• Sistema de complemento
• Sistema de coagulación
• Otros mediadores inflamatorios, como si mencionaramos suficientes ya :(

• Algunas pautas del cuadro

• Colaboran con la histamina y bradicinina, ya que las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de las terminaciones nerviosas sensibles al dolor. La bradicinina produce dolor. Las prostaglandinas favorecen que las terminaciones nerviosas libres reconozcan a la bradicinina como causante del dolor. El dolor va llegar al SNC. Si no hay prostaglandinas, la bradicinina no va poder ser reconocida para el estimulo doloroso. Las prostaglandinas vuelve sensibles a las terminaciones nerviosas libres al dolor y mediadores del mismo, como la bradicinina que es uno de los tantos.
• La mayoría de los leucotrienos vienen de la vía de la lipooxigenasa
• Esto aplica para todos los cuadros parecidos de este resumen. Las células en “Fuente Principal” son como dice. La Erika ocasionalmente menciona “Producida por células xxxxxxx y OTRAS…”. Entonces las mencionadas en “Fuente Principal” solo son las principales. Hay otras que también la producen, pero me imagino en cantidades menos significantes

• Ahora, a que se debe la diversidad de moléculas mediadoras de la inflamación? Por que hay tantas que median la quimiotaxis, inflamación, vasodilatación, etc.?

Receptores de patrones moleculares

• Los receptores de patrones moleculares van a reconocer a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Hay muchas moléculas que expresan PAMP pero que no son microorganismos, por lo que hay una categoría de patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMP), que los distingue de patrones moleculares asociados a lesión (DAMP) (DAMP tiene relación con las proteínas de CHOQUE TERMICO, asociado a estrés). Los patrones moleculares asociados a patógenos y daño celular van a estimular la lisis celular/citotoxicidad celular.
• Hay 3 tipos de PRR

• Moleculas secretadas presentes en suero y liquidos corporales
• Receptores presentes en la superficie celular y vesículas endociticas
• Moleculas de reconocimiento intracitoplasmatico (Importante en el reconocimiento mediado por el macrófago de microorganismos patógenos interiorizados)

• La union del microorganismo al fagocito puede ser

• Directo que comprende reconocimiento de moléculas de superficie por parte de receptores en la superficie del fagocito
• Indirecto que implica el deposito de moléculas de origen serico (Como Ig) sobre el microorganismo patógeno, que posteriormente se unen a receptores del fagocito (Opsonizacion)

• Los fagocitos poseen receptores que pueden reconocer patógenos de forma directa.

• Los receptores de reconocimiento de patrones en los fagocitos, van a reconocer a patógenos incluso en ausencia de opsoninas. Estos son

• Receptores depuradores
• Receptores para glúcidos
• Receptores tipo Toll

• Todos estos van a participar en el reconocimiento directo del agresor. El sistema inmunológico a través de los receptores va reconocer células apoptoticas o necróticas, va ayudar a también en su eliminación, en especial el RECEPTOR TOLL Y LOS RECEPTORES NOD que son otros receptores que participan en el reconocimiento y union con ligandos exógenos y endógenos para la destrucción de la celula.

• Cuando una bacteria entra por una solución de continuidad u otra agresión, se activa el complemento que va liberar sustancias quimiotacticas y estimular la degranulacion de los mastocitos, liberando histamina para aumentar la permeabilidad vascular. Con esto se favorece la migración de los leucocitos a través de la vasodilatación y quimiotaxis. Los leucocitos migran aca y empiezan a fagocitar por efecto de opsoninas y se empieza a montar la respuesta inflamatoria para inhibir y limitar el daño.

Tema 7 – Fagocitos Mononucleares de la defensa inmunitaria

• Los fagocitos fueron identificados por Elie Metchnikoff. El estudiaba peces y en esto se dio cuenta que había células que fagocitaban otras células. Aschoff luego descubrió los macrófagos (Grandes comedores).
• Los MACRÓFAGOS forman parte del sistema retículo endoteilal. Este sistema también fue descrito por Aschoff quien no solo incluía a macrófagos sino también a otras células como fibroblastos.

• Los macrófagos son derivados de los monocitos, al igual que los osteoclastos y las células dendríticas.
• El tamaño de los macrófagos varia de 10 – 80um.
• Puede tener varios nucleos ovalados y excéntricos.
•  Los nucléolos son prominentes.
• Hay abundante citoplasma. 
• Hay lisosomas, mitocondrias y otras organelas.
• Tienen vidas medias bastante largas de meses hasta anos.
• A veces en las inflamación crónica se fusionan, gracias a linfocinas, formando lo que conocemos como las células gigantes de reacción al cuerpo extraño.

• Macrofagos según localización, (el ambiente tisular controla la diferenciación de macrófagos residentes)

• Los monocitos van a ser el ejemplo de macrófagos en sangre.
• Los histiocitos son macrófagos en tejido conectivo y se asocian con la enfermedad llamada histiocitosis.
• Las células de Kupffer son macrófagos en el hígado.
• Las células de polvo son macrófagos alveolares en el pulmón.
• Los osteoclastos son macrófagos en el hueso.
• La microglia son macrófagos en el sistema nervioso.
• En el peritoneo los macrófagos peritoneales
• Las células mesangiales son macrófagos en el riñón.

• Los macrófagos proliferan, se diferencian, crecen gracias a estimulo de sustancias químicas. La sustancia química que estimula el crecimiento de los macrófagos (y también de monocitos) principalmente es el factor estimulante de colonias macrófagos (M-CSF). Este factor estimula en la proliferación y diferenciación de monocitos a macrófagos. En la medula osea tenemos al factor estimulante de colonias granulocitos y macrófagos (GM-CSF), pero regula la proliferación especialmente de células mielociticas. La que mencionamos es específicamente para monocitos y macrófagos. Este factor (M-CSF) de crecimiento es producido por

• Fibroblastos
• Celulas endoteliales
• Macrofagos
• Celulas del musculo liso
• Celulas estromales

• Los macrófagos

• Actuan como centinelas de la inmunidad innata
• Son capaces de iniciar proceso de inflamación y liberan citocinas, que causan daño celular
• Detectan el estado fisiológico de la celula, por medio de receptores opsonicos y no opsonicos

• Los receptores opsonicos

• Receptores para las proteínas del complemento C3
• Receptores para las fracciones constantes de las Ig.

• Los receptores no opsonicos son los receptores tipo Toll.

• Los macrófagos son CPA junto con las células dendríticas aunque las dendríticas son mas especializadas. Diferencias entre células dendríticas y macrófagos.

• Entonces a diferencia del macrófago que tiene multiples funciones, la celula dendrítica es muy especializada y selectiva. Sin embargo, el macrófago no desarrolla memoria inmunológica ni expansión clonal selectiva de los linfocitos.

• El macrófago fagocita desde

• Lipoproteinas
• Glucoproteinas
• Celulas danadas/apoptosicas
• Particulas contaminantes
• Microorganismos

• Los compuestos solubles se interiorizan por endocitosis, por lo que tienen un compartimiento endocitico muy desrrollado
• La fagocitosis va estar envuelta en 4 etapas

• QUIMIOTAXIS por inflamación
• ADHESION. Identifica a la sustancia a fagocitar, lo une a receptores opsonicos y no opsonicos y luego lo internaliza gracias a seudópodos.
• INGESTION. El fagosoma englobado esta dentro el macrófago
• DIGESTION Y DESTRUCCION. Ahora se va asociar con un lisosoma para formar un fagolisosoma que causa reducción del pH de la vesicula (6.3 en el fagosoma temprano a 4.5 en el fagolisosoma) y asi activar las enzimas hidrolíticas para destruir el contenido.

• Si no se logra destruir el contenido, como ocurre con las células de polvo con el carbón, se queda ahí.
• En el proceso de degradación los macrófagos son capaces de seleccionar las partículas mas importantes, procesarlas y expresarlas en su superficie para presentarlas. Lo que no sirve no se presenta.
• Puede existir un remanente de lo que fue fagocitado, como un pigmento. La lipofuscina es un pigmento que se queda después de la fagocitosis. A veces hay abundante lipofuscina en las neuronas y se asocia con la Enfermedad de Alzheimer. Es uno de los hallazgos histopatológicos. No quiere decir que la lipofuscina es el causante del daño en esta enfermedad, sino que hubo un proceso metabolico anormal que produjo el pigmento. Hay varios pigmentos que son remanentes de la fagocitosis.

• Otros mecanismos de acción antimicrobicida involucra el estallido respiratorio y la presencia de proteínas y péptidos antimicrobianos
• El estallido respiratorio involucra el intermediaros reactivos del oxigeno (ROI) y del nitrógeno (RNI), peróxido de hidrogeno, radicales peróxido e hidroxilo entre otros. El superoxido es el mas potente de los ROI. El oxido nítrico es un derivado de la arginina. Se selecciona lo importante y se procesa, para presentarlo al linfocito.
• Hay células que pueden evadir la actividad fagocitaria del macrófago

• La expresión del CD47 es una forma
• El CD47 es expresado en algunas células para defenderse de la fagocitosis
• Se une a un receptor del macrófago llamado SIRPα que tienen estructura tirosinica del receptor inmunitario (ITIM) y asi inhiben el proceso de captación
• Se ha propuesto que las células tumorales expresan CD47.

• Los macrófagos toman muestras de su ambiente por medio de receptores. Asi detectan el estado fisiológico de órganos, incluso en presencia de infeccion.
• Los receptores son de dos clases

• Receptores opsonicos

• Receptores del complemento (CR)

• La fagocitosis dependiente de CR es a su vez dependiente de la inflamación (Exige estimulos adicionales)
• Ejemplos son CR1 y CR3

• Receptores de la fracción constante de las Ig

• El mejor caracterizado es el CD64 (FcϒRI) que reconoce a la IgG, con alta afinidad

• Receptores no opsonicos

• Receptores tipo Toll

• Son capaces de reconocer diferentes patrones moleculares, y tenemos muchos tipos de estos receptores que van a identificar lesiones, moléculas de ADN/ARN, células infectadas, flagelos, etc.
• Los TLR (Toll Like Receptor) (Receptor tipo Toll) 4 se asocia al CD14

• El CD14 es una proteina de membrana ligada al GP1 que facilita el reconocimiento lipopolisacaridos que predominan en las bacterias gram (-), como Neisserias, E. Coli, Klebsiella, Pseudomonas, etc.

• Los TLR 1, 2 y 6 reconocen lipoproteínas de cualquier bacteria

• En cuanto se une el receptor no opsonico a su ligando (Un LPS, Acido nucleico, etc.), se desencadena una cascada de señalización celular que involucra diversas proteínas, factores de transcripción y otras, para modificar la transcripción genética y favorecer la expresión de determinados genes y proteínas. Con esto se incrementa la producción de citocinas inflamatorias como IFN, IL 1, IL 12, quimiocinas (IL 8, MCP – 1, RANTES), moléculas de adhesión (selectinas, integrinas), moléculas coestimuladoras (CD40, 80 y 86) y otras.
• En cuanto a ligandos de los TLR

Desde aquí no teníamos la grabación para este tema. Queda en la diapositiva 25 del tema 7…. :(

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