Hemofilia

Hemofilia

Es una enfermedad crónica, congénita, hereditaria, y ligada al sexo padecida por varones y transmitida por mujeres ligada al cromosoma X que consiste en la dificultad de la sangre para coagularse adecuadamente. Se caracteriza por la aparición de hemorragias internas y externas debido a la deficiencia parcial de una proteína coagulante denominada globulina anti hemofílica (factor de coagulación).Los factores de coagulación son un grupo de proteínas responsable de activar el proceso de coagulación. Cuando hay carencia o déficit de algún factor de coagulación, la sangre tarda más tiempo en formar el coagulo y aunque llegue a formarse, no es consistente y no se forma un buen tapón para detener la hemorragia. La hemofilia se da por dos deficiencias hereditarias de factor de coagulación, estos factores son el VIII y IX que participan como cofactor y serina proteasa respectivamente, en la vía intrínseca de formación de la fibrina. Cuando el factor VIII es el factor deficiente, la enfermedad se denomina Hemofilia A y cuando el factor deficiente es el factor IX, Hemofilia B.

Tipos de Hemofilia

Hay dos tipos principales de hemofilia. Aproximadamente el 80% de los casos son de hemofilia A, en este tipo de hemofilia la porción coagulante del complejo factor VIII/factor de von Willebrand es deficiente, en contraposición a la enfermedad de von Willebrand en la cual esta disminuido el factor de este nombre. Los pacientes con hemofilia A tienen valores circulantes normales del factor de von Willlebrand y este es funcionalmente normal, por lo cual sus plaquetas se adhieren de manera normal a la colágena y no se perturba la formación del tapón hemostático normal. Los pacientes con hemofilia B tienen un complejo factor VIII/Factor de von Willebrand intacto y, de igual manera, un tapón hemostático primario normal. La hemorragia anormal en ambas enfermedades es causada por la formación retardada e inadecuada de la fibrina.

• Estructura y síntesis del Factor VIII.

Se sintetiza como una proteína de cadena simple con 2351 aminoácidos, la molécula está organizada en seis dominios, a partir del extremo terminal amino, los dominios se llaman A1, A2, B, A3, C1 y C2. Se desconocen las células en las cuales se sintetiza el factor VIII, aunque se sugiere fuertemente el hepatocito. Después de la síntesis las moléculas se modifican, primero en el retículo endoplasmico con la adhesión de un carbohidrato simple. La modificación adicional se produce en la región del aparato de Golgi con eliminación de una porción del dominio B entre los aminoácidos 1313 y 1648, lo cual cambia la configuración de una molécula de cadena simple a una de dos cadenas, unidas por un enlace de disulfuro.

Los carbohidratos se modifican a estructuras más complejas y también se agregan grupos sulfatos. El factor VIII se adhiere al factor von Willlebrand. El gen que controla la producción del factor VIII está situado en el extremo terminal del brazo largo del cromosoma X, es uno de los genes más largos conocidos y está constituido por 26 secciones y 186 000 pares de bases . Constituye 0.01% del cromosoma X y se ha secuenciado y clonado.

• Mutación.

Los defectos genéticos incluyen mutaciones puntuales, perdidas grandes y defectos reguladores. La intensidad clínica de la enfermedad depende del tipo de mutación y de las funciones moleculares que se perturban- en todos los miembros de una familia se produce una misma mutación lo cual da lugar a una expresión clínica similar de la misma enfermedad en los afectados de la familia. El antígeno coagulante del factor VIII, se puede detectar con un análisis inmunorradiometrico. Los anticuerpos usados para detectar VIII:Ag generalmente proceden de seres humanos inmunizados con la porción coagulante del complejo factor VIII/von Willebrand. Con el uso de esta técnica se ha encontrado que aproximadamente el 90% de los pacientes con hemofilia A carece de cualquier antígeno detectable de factor VIII; estos pacientes son negativos para material de reacción cruzada del factor VIII (MRC-) y el otro 10% muestra valores normales de antígeno de factor VIII detectable inmunológicamente. La mutacion en los que son (MRC-) resulta de la falta de síntesis de factor VIII detectable. Los pacientes MRC + tienen una molécula anormal no funcional del factor VIII.

• Deficiencia del factor IX

El factor IX es una serina proteasa dependiente de la vitamina K que actúa en la vía intrínseca de formación de la fibrina.

• Estructura y síntesis del Factor IX

El factor IX es una glucoproteina con 415 aminoácidos, circula como una proenzima de cadena simple y se convierte en una proteína de dos cadenas cuando se activa. El factor IX se sintetiza en las células del hígado. El gen está situado en el extremo terminal del brazo largo del cromosoma X cerca del gen del factor VIII; está constituido por34 Kb de ADN y tiene 8 exones y 7 intrones. La molécula incluye varios dominios funcionales, cada uno de los cuales se codifica por un exón separado.

• Mutaciones

Las mutaciones heterogéneas en el ADN del gen del factor IX o sus componentes regulatorios dan como resultado hemofilia B. desde 1992, 300 familias se han estudiado por defectos en el ADN. Las mutaciones de punto (sentido errado y sin sentido) representan 95% de las anormalidades; otros re arreglos incluyen perdidas de varias porciones del gen e inserciones. La intensidad clínica depende del tipo de mutación y de la parte del gen afectada. Algunos pacientes con deficiencia del factor IX son MRC-, cerca de la tercera son MRC+, y otros tienen valores reducidos de antígeno (CRMR) medido con el método de radioinmunoanálisis. El defecto genético en el MRC+ de pacientes con hemofilia B es una mutación en la secuencia estructural del gen que da lugar a una molécula anormal. Los pacientes MRC- pueden tener perdidas grandes del gen.

• Incidencia

La incidencia general de las hemofilias es aproximadamente de 1 en 5000 varones. Cerca de 80% de los pacientes tienen deficiencia del factor VIII y 20% es deficiente en factor IX; en cerca de 30% de las personas afectadas no hay antecedente familiar positivo de la enfermedad, lo que indica una tasa alta de mutación genética.

Etiología genética

Los trastornos ligados a X son heredados a los hijos por sus madres quienes tienen un gen anormal en un cromosoma X y un gen normal en el otro (portadoras). Se espera que 50% de los hijos hereden el gen anormal. Los varones tienen solo un cromosoma X, si heredan el anormal no tienen gen funcional normal para el rasgo. En el caso de la deficiencia de los factores VIII o IX, su capacidad para sintetizar el factor es

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