La anemia de Fanconi (FA)

Abstracto

La anemia de Fanconi (FA) es un trastorno hereditario caracterizado por la inestabilidad cromosómica. El fenotipo es variable, lo que plantea la posibilidad de que pueda verse afectada por otros factores, tales como las modificaciones epigenéticas. Estos juegan un papel importante en la oncogénesis y pueden ser manipulados farmacológicamente. Nuestro objetivo fue explorar si los perfiles epigenéticos en FA difieren de los no-fa y si éstas podrían ser manipulados para alterar el fenotipo de la enfermedad. Se comparó la expresión de los genes epigenéticos y el perfil de metilación del ADN de los genes supresores de tumores entre FA y las muestras normales. FA muestras mostraron una disminución de los niveles de expresión de genes implicados en la regulación epigenética y la hipometilación en las regiones promotoras de genes supresores de tumores. El tratamiento de células FA con inhibidor de la histona deacetilasa vorinostat aumentó la expresión de DNM3Tβ y redujo los niveles de CIITA yHDAC9, PAK1, USP16, todos los involucrados en diferentes aspectos de la regulación epigenética e inmune. Dada la capacidad de vorinostat para modular los genes epigenéticos en los pacientes con AF, investigamos sus efectos funcionales sobre el fenotipo FA. Esto se evaluó mediante la incubación de las células con FA vorinostat y cuantificación de roturas cromosómicas inducidas por agentes de reticulación de ADN. El tratamiento de células con FA vorinostat resultó en una reducción significativa de células aberrantes (81% en promedio).Nuestros resultados sugieren que los mecanismos epigenéticos pueden desempeñar un papel en la oncogénesis en FA. Agentes epigenéticos pueden ser útiles para mejorar el fenotipo de los pacientes con AF, que podría reducir la incidencia de tumores en esta población.

Figuras

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Cita: Belo H, G Silva, Cardoso BA, Porto B, Minguillon J, Barbot J, et al. (2015) epigenéticos alteraciones en la anemia de Fanconi: Papel en Fisiopatología y potencial terapéutico. PLoS ONE 10 (10): e0139740. doi: 10.1371 / journal.pone.0139740

Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón

Recibido: 06 de mayo 2015; Aceptado: 15 de septiembre 2015; Fecha de publicación: 14 de octubre 2015

Copyright: © 2015 Belo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel y sus archivos de información de apoyo.

Financiación: Este proyecto fue financiado por una subvención de proyectos desde 2011 hasta 2,012 mil de Associação Portuguesa Contra la Leucemia y de una subvención para el proyecto de la Liga Portuguesa Contra o Cancro / Fundación Terry Fox 2013-2014. Los financiadores no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión de publicar, o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.

Introducción

La anemia de Fanconi (FA) es un trastorno hereditario caracterizado por anormalidades en el desarrollo, la insuficiencia de la médula ósea, la progresión de la leucemia y tumores sólidos, especialmente la cabeza y el cuello. A nivel celular, FA se caracteriza por la reparación del ADN deteriorado y el aumento de fragilidad cromosómica, una característica utilizada en su diagnóstico [1]. Las mutaciones en 17 genes se han descrito, todas con fenotipos similares, lo que sugiere que todas las proteínas FA funcionan en común vía de reparación del DNA [2].

Sin embargo, la gravedad de la enfermedad varía incluso entre pacientes de la misma familia y con la misma mutación [3, 4].

Por tanto, es plausible que, junto con mutaciones genéticas en genes de AF, otros factores pueden contribuir a la gravedad de la enfermedad y aumentar el riesgo de transformación neoplásica.

Modificaciones epigenéticas son importantes mecanismos por los cuales las células regulan la expresión génica. Metilación del ADN y modificaciones postraduccionales de las histonas afectan estructura de la cromatina, la modulación de la expresión génica y los cambios en la fisiología celular y el comportamiento [5]. Existe amplia evidencia que implica cambios epigenéticos en la fisiopatología de MDS, AML y tumores sólidos [6 - 11]. En estas malignidades, la metilación del ADN anormal y la desacetilación de histonas se han demostrado para silenciar genes supresores de tumores, y cambiar la expresión normal de oncogenes, genes supresores de tumores y genes asociados con varias funciones clave celulares como la reparación de daño del ADN, regulación del ciclo celular, la adhesión, la motilidad, la apoptosis y también vías de señalización [6, 8, 12]. Por ejemplo, en los cánceres de ovario y de cuello uterino, la hipermetilación del FANCF conduce a su inactivación y a la interrupción de la vía FA-BRCA [13].

Estos cambios epigenéticos pueden ser farmacológicamente manipulados con agentes hipometilantes ADN e inhibidores de la histona deacetilasa (HDACi) [12, 14 - 16].

El vorinostat es un HDACi aprobado para el tratamiento de cutáneo de células T-linfoma. El vorinostat promueve la acetilación de proteínas, lo que lleva a la activación de genes implicados en el control de la progresión del ciclo celular, la diferenciación y la apoptosis.También afecta a la expresión de genes reguladores epigenéticos, contribuyendo a su expresión normal. En los ensayos clínicos se ha mostrado prometedora actividad clínica contra hematológicas y tumores sólidos [17].

El objetivo de este estudio fue investigar si los mecanismos epigenéticos podrían desempeñar un papel en la fisiopatología de la oncogénesis en FA y explorar el potencial de HDACi para mejorar el fenotipo en FA.

Materiales y METODOS

Muestras de sangre

Muestras de sangre anónimos se obtuvieron de doce anemia de Fanconi confirmado (FA) de los pacientes después del consentimiento informado por escrito. La sangre de donantes de sangre sanos fue utilizado para los controles normales. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Instituto Portugués de Oncología de Lisboa, Francisco Gentil, EPE y todas las muestras tratadas de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

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