Síndrome Nefrótico

Síndrome Nefrótico

El sd. nefrótico (SN) corresponde a una combinación de anormalidades clínicas y de laboratorio comunes a una variedad de patologías que tienen en común un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a proteínas plasmáticas (1). Así, el SN puede definirse como proteinuria > a 3,5 gr/24 hrs/1,73 m2 (en la práctica > a 3 gr/24 hrs) que produce hipoalbuminemia (< 3.0 gr/dl) y en forma variable, edema, hiperlipidemia, lipiduria e hipercoagulabilidad.

La definición de proteinuria nefrótica es sin embargo arbitraria y no debe darse especial importancia al criterio para distinguir una proteinuria nefrótica de una no-nefrótica.

El componente principal entonces es la proteinuria, los otros componentes y complicaciones del síndrome son secundarios a ésta y pueden ocurrir en pacientes con bajos niveles de proteinuria o estar ausentes incluso en aquellos con proteinuria masiva.

Su importancia radica en el mal pronóstico que otorga a la evolución de la nefropatía original (a excepción de aquellas con buena respuesta al tratamiento esteroidal) y a la serie de complicaciones sistémicas asociadas que requieren de un abordaje terapéutico global independiente de la enfermedad de base.

El SN es una de las enfermedades más severas encontradas en nefrología. En casos severos los pacientes están agradecidos cuando alcanzan la fase terminal de la enfermedad, lo cual implica el cese de la función renal y el término de la proteinuria.

El SN puede ocurrir en el contexto de una variedad de enfermedades primarias y sistémicas. En Adultos, aproximadamente un 30% de los casos presenta una enfermedad sistémica como Diabetes Mellitus, Amiloidosis o Lupus Eritematoso Sistémico. El resto de las causas corresponden en su mayoría a nefropatías primarias, principalmente glomerulonefritis membranosa (30-40%), glomeruloesclerosis focal y segmentaria (15-25%) y enfermedad por cambios mínimos (20%).

Diversas neoplasias se asocian al SN. Los tumores sólidos generalmente se asocian a glomerulopatía membranosa, mientras linfomas y leucemias lo hacen con la enfermedad por cambios mínimos.

Por último, es importante señalar que distintas drogas como penicilamina, AINEs, sales de oro, captopril y otras también se asocian a la aparición del SN.

FISIOPATOLOGIA

La proteinuria en el SN se debe a un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a macromoléculas circulantes. Normalmente la membrana capilar glomerular restringe el paso de estas macromoléculas sobre la base de tamaño y carga iónica.

El ultrafiltrado glomerular debe atravesar células endoteliales fenestradas, la membrana basal glomerular (MBG) y células epiteliales con sus podocitos.

La barrera en función de la carga iónica depende de la electronegatividad de la pared capilar, formada por cargas aniónicas presentes en las células endoteliales y especialmente en componentes aniónicos de la matriz extracelular localizados en la MBG (glucosaminoglicanos polianiónicos). Esta barrera normalmente restringe el paso de pequeñas proteínas polianiónicas (70-150 Å) como la albúmina.

La barrera en función del tamaño depende de poros ubicados en la MBG y diafragmas ubicados entre los podocitos de las células epiteliales que restringen el paso de proteínas mayores a 150 Å.

La proteinuria en la mayoría de las enfermedades glomerulares se debe a trastornos estructurales que aumentan el número de poros relativamente no selectivos. La pérdida parcial de la selectividad aniónica también puede contribuir en la pérdida de proteínas. La mayor excepción a este mecanismo, es la enfermedad por cambios mínimos, en la cual la pérdida de la barrera aniónica (aparentemente por disminución de la síntesis de polianiones a partir de las células epiteliales dañadas) es la mayor responsable del aumento en la filtración de proteínas.

La albúmina es la proteína que se pierde en mayor cantidad ya que es la proteína más abundante en el plasma, sin embargo también aumenta la excreción de una serie de otras proteínas plasmáticas.

Consecuencias y complicaciones:

Proteinuria

Si bien no suele considerarse como complicación, la proteinuria per sé tiene implicancias en términos de su capacidad de causar daño renal y por ende progresión hacia la insuficiencia renal. Estudios demuestran que el rango de pérdida de función renal en pacientes con proteinuria persistente se relaciona directamente con la magnitud de la misma.

Hipoalbuminemia

La concentración plasmática de albúmina disminuye como consecuencia de su pérdida en orina. La relación entre la magnitud de la proteinuria y la hipoalbuminemia es variable reflejando la influencia de la ingesta proteica, síntesis hepática de proteínas, catabolismo proteico y cambios en la distribución de la albúmina entre los compartimientos intra y extravascular.

La síntesis hepática de albúmina normalmente tiene la capacidad de aumentar a un rango de aproximadamente 25 gr/día. No se sabe con certeza porqué pacientes que excretan 4-6 grs. de proteínas en 24 hrs no son capaces de incrementar la síntesis de albúmina para normalizar su concentración plasmática. Al mismo nivel de pérdida de albúmina, pacientes con SN tienen una albuminemia alrededor de 1 gr/dl menor que pacientes tratados con peritoneodiálisis continua. Aparentemente un aumento en el catabolismo renal de proteínas filtradas produce una pérdida mayor de albúmina que la estimada por su excreción en orina.

Existen pacientes con proteinuria en rango nefrótico que no presentan hipoalbuminemia importante, estos pacientes generalmente presentan formas secundarias de glomeruloesclerosis focal y segmentaria y no formas primarias. La liberación de citoquinas en estas últimas (FNTa, IL-1 por ej) podría suprimir directamente la síntesis hepática de albúmina.

Edema

El edema es el síntoma que se presenta con más frecuencia en pacientes con SN. Típicamente desarrollan edema en extremidades inferiores, en región periorbitaria y tejido escrotal. También puede aparecer derrame pleural y ascitis.

Se han propuesto 2 teorías que explican la aparición de edema en estos pacientes. La teoría clásica o hipovolémica y la teoría de retención renal primaria de Sodio (Na).

La teoría clásica plantea que el edema es secundario a hipoalbuminemia y la disminución en la presión oncótica resultante. Esto favorecería la extravasación de líquido desde el compartimiento intravascular al intersticial, causando una disminución del volumen plasmático efectivo que estimularía mecanismos neurohormonales compensatorios (sistema simpático, eje renina-angiotensina-aldosterona y hormona antidiurética) favoreciendo la retención renal de Na y agua.

Diversas observaciones van en contra de esta teoría. Es importante señalar que la retención de fluido en el compartimiento vascular no depende exclusivamente de la presión oncótica del plasma sino de la presión oncótica transcapilar (presión oncótica plasmática - presión oncótica intersticial). La presión oncótica del plasma es de aproximadamente 26 mmHg, mientras que la presión oncótica del intersticio es de 10 a 15 mmHg debido a la acumulación de pequeñas cantidades de albúmina filtradas normalmente a través de la pared capilar. La disminución de la presión oncótica del plasma en pacientes nefróticos produce una menor entrada de albúmina al intersticio y por ende una disminución en forma paralela de la presión oncótica intersticial. Como consecuencia, la gradiente transcapilar se mantiene relativamente constante a menos que la hipoalbuminemia sea aguda o muy severa.

Más aún, pacientes con SN generalmente presentan volumen plasmático normal o aumentado. La hipertensión arterial asociada a fases de proteinuria nefrótica también es consistente con hipervolemia.

El bloqueo farmacológico del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede no aumentar la natriuresis, respuesta esperable si la retención de Na fuese consecuencia de un aumento compensatorio de este sistema.

Estudios en modelos animales sugieren que la retención de Na en estos pacientes se debe a una mayor reabsorción en túbulos colectores (sitio de acción del péptido natriurético auricular (PNA)).

Pacientes nefróticos presentan niveles plasmáticos de PNA muy superiores a pacientes no nefróticos ingiriendo la misma cantidad de Na. Estudios tanto animales como humanos han demostrado resistencia a la acción del PNA, la que se debería en parte a un aumento en al actividad de la fosfodiesterasa en los túbulos colectores. Esto produce mayor degradación del segundo mensajero del PNA, el GMP cíclico. Inhibidores de la fosfodiesterasa revierten estos efectos y reestablecen la respuesta normal al PNA

Hiperlipidemia y lipiduria

Existe un aumento variable en las concentraciones de VLDL, IDL y LDL en pacientes con SN, resultando en un aumento de la concentración plasmática de colesterol ya sea en forma aislada o en conjunto con un aumento en la concentración plasmática de triglicéridos. La fracción HDL en general se mantiene normal pero sus subtipos se distribuyen en forma anormal, con disminución del subtipo HDL2 y aumento del HDL3.

El perfil lipídico resultante es un perfil altamente aterogénico.

Existen tres mecanismos principales que explican la hiperlipidemia: 1. aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas, 2. disminución del catabolismo lipídico y 3. disminución del clearence de lipoproteínas mediado por receptores.

La hipercolesterolemia se debería principalmente a un aumento en la síntesis hepática

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