Enzimas

introducción

La expresión ubicua caseína quinasa II (nombre actual de proteínas

Quinasa CK2) es una serina / treonina mensajero-independiente

(Ser / Thr) de la proteína quinasa con numerosas proteínas intracelulares relacionados

sustratos. Muchos de estos sustratos son el crecimiento asociada

proteínas, la evidencia que implica CK2 como un actor clave en la señalización celular

redes pertinentes a las decisiones del destino celular. Sin embargo, aparte

de su participación en el crecimiento y desarrollo normal, hay

pruebas para vincular desregulado actividad CK2 con una variedad de humanos

cánceres. Según los informes más recientes indican que CK2 desregulado se asocia

con la supresión de la apoptosis, y por el contrario, regulación a la baja de

CK2 mejora notablemente la sensibilidad a la apoptosis de las células cancerosas (Ahmad

et al, 2007;. Hanif et al, 2009).. Como homeostasis crecimiento es un ajustado equilibrio

entre las tasas de proliferación celular y la muerte, la capacidad de los

CK2 para estimular la proliferación celular a expensas de la muerte celular proporciona

un ambiente perfecto para el crecimiento o transformación "aberrante". Este último

está mediada a través de la activación anormal de oncogenes y / o la pérdida de

la función de los supresores tumorales (Evan y Vousden, 2001), varios de los

que se conocen sustratos de CK2 (Scaglioni et al, 2006;. Seldin et

. al, 2005). El efecto de la CK2 en las decisiones de destino celular se atribuye a su

sub-localización celular, lo cual favorece el crecimiento nuclear shuttling

de señalización y la inhibición de la apoptosis. Estas observaciones subrayan

la relevancia de CK2 en la biología del cáncer y su focalización como

estrategia de lucha contra el cáncer de novela.

2. estructura

En las células humanas, CK2 (~ 130 kDa) se compone de dos catalítica

subunidades,? (42-44 kDa) (20p13) y?? (38 kDa) (16q21), y un

reguladora? (26 kDa) (6p21-12; 6p21.3) subunidad (Fig. 1). mientras

las subunidades catalíticas exhiben 90% de homología de secuencia en la región de aminoácidos N-terminal, la subunidad reguladora no se

demostrar ninguna similitud de secuencia con el último. dependiente

en el tipo de célula, las subunidades catalíticas están vinculados a través de la reglamentación

subunidades para formar ya sea el heterotetramérica o homotetrameric

holoenzima con configuraciones tales como? 2? 2,???? 2, o?

2? 2

en cantidades variables, pero las subunidades pueden existir y funcionar

individualmente en las células. El? subunidad juega un papel importante

en la asamblea y la estabilidad de la holoenzima y dirige el

reclutamiento de sustratos, por lo tanto el sustrato de la enzima modulación

selectividad. La formación holoenzima amplifica significativamente

CK2 actividad catalítica.

La importancia de esta enzima crítica se evidencia por los estudios

lo que demuestra su participación esencial en el desarrollo, la proliferación

y la supervivencia (Di Maira et al., 2005). Knockout de la CK2?

subunidad en ratones induce letalidad embrionaria (Buchou et al., 2003),

mientras que los ratones con extracción de la CK2? son viables pero producir

descendencia estéril indicando su implicación durante la espermatogénesis

(Escalier et al., 2003). Esto pone de relieve el alto grado de funcionalidad

redundancia entre CK2? y CK2?? con no absoluto

compensación.

3. Expresión, la activación y la rotación

CK2 es constitutivamente activa y no requiere secondmessenger

mediada por la activación. Sin embargo, poliaminas tales como

espermidina (en la presencia de Mg2 +) y polilisina (en presencia

de Mn2 +) estimular moderadamente su actividad (Leroy et al., 1997).

Curiosamente, CK2 actividad catalítica sigue siendo robusto, independiente

de su estado de fosforilación, a diferencia de otras quinasas que requieren

fosforilación dependiente de estímulo de sitios dentro de su regulador

dominios (Grankowski et al., 1991). Sin embargo, un número de

sitios de fosforilación fisiológicas se han identificado en tanto

CK2? y CK2?, que regulan la mínima actividad enzimática.

Mientras que la CK2? N-terminal de Thr125 y Thr127 se puede autophosphosphorylated,

otros sitios putativos incluyendo Thr344, Thr360, Ser362,

y Ser370 son sustratos de p34cdc2. La autofosforilación de

CK2? se amplifica en tetramerización con el regulador? subunidades

que lleva el? subunidades en estrecha proximidad (Graham y

Litchfield, 2000). Cabe señalar que, aunque es CK2

, membrana de asociación con el plasma principalmente citosólica y específica

orgánulos como el aparato de Golgi, el retículo endoplasmático y

ribosomas se ha documentado (Faust

4. función biológica

Cientos de CK2 sustratos han sido identificados, y son más

que se añade rápidamente a la lista [revisado en (Meggio y Pinna,

2003)]. CK2 fosforila los sustratos con consenso mínimo

secuencia de Ser / Thr *-X-X ** ** -Asp/Glu/pSer (* denota el fosforilada

y ** denota cualquier aminoácido no básico), que es

distinta de otras quinasas intracelulares conocidos. CK2 fosforila

sus sustratos mediante la utilización de ATP o GTP como un fosfato

donante. Esta característica única de CK2 se ha atribuido a la

sustitución de Val66 para Ala en la región quinasa-conservada (Fig. 1).

Esto proporciona el núcleo catalítico con espacio suficiente para un puentes de hidrógeno

marco de cambio en el lugar de nucleótidos vinculante, permitiendo que el agua

moléculas que utilizan adenina o guanina emplear el pleno

potencial de unión a hidrógeno de esta hendidura (Niefind et al., 1999). allí

es también evidencia que sugiere que CK2 interacciona con diversas proteínas

para inhibir sus actividades, independientemente de su estado de fosforilación

(Abra

También se ha demostrado que CK2 expresión y la actividad están elevados

en una miríada de tipos de cáncer, incluyendo cáncer de cabeza y cuello,

sistema de pulmón, próstata e inmune (Ahmad et al, 2007;. Faust et al,.

1996, Kim et al, 2007).. La sobreexpresión de CK2 atenúa la apoptosis

inducida por fármacos quimioterapéuticos, y esto anti-apoptótica

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