La artritis reumatoide (RA)

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán

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Carrera: Bioquímica Diagnostica

Asignatura: Inmunología Diagnostica

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Búsqueda de autoreactividad a Fibrinogeno y filagrina en pacientes con artritis reumatoide y  personas fumadoras

Realizado por:

Juan José Granados Quiroz

Jesús Fernando Vázquez Prado

INTRODUCCIÓN

La artritis reumatoide (RA) es la segunda enfermedad autoinmune más frecuente y se presenta clínicamente como una enfermedad sistémica, inflamatoria autoinmune que afecta a las mujeres más típicamente (Holers, 2013) 

Representa en la población adulta el 0.5 a 1.0 %, en países desarrollados. Caracterizando por la inflamación sinovial crónica y daños asociados al cartílago articular y hueso subyacente, y esto puede llevar a una discapacidad sustancial. (Tesija, 2012)

La etiología de la artritis reumatoide (RA) no se conoce. La tasa de concordancia (hasta 15%) de la AR en gemelos monocigóticos es bajo, pero más alto que en los gemelos dicigóticos (hasta 5%) lo que sugiere que, además de los factores genéticos factores ambientales también juegan un papel importante para el desarrollo de la enfermedad.

A finales de 1980, la AR se encontró asociado con alelos HLA-DRB1 que llevan una secuencia de aminoácidos común en las posiciones 70-74 de la cadena β, que se ha conocido como epitopo compartido HLA-DRB1 (HLA-DRB1 SE) .Alelos HLA-DRB1 SE y, en particular, los aminoácidos en la posición 70, así como aminoácidos en las posiciones 67, 71 y 74, forman un péptido importante  con unión de bolsillo # 4 en HLA-DRB1, que se une cargado negativamente en las cadenas laterales de péptido. El HLA-DRB1 SE en las posiciones 70-74, y en particular la Arg-Ala-Ala en la posición 72 a 74 se asocia con un alto riesgo de desarrollar AR. Este riesgo es modulado por aminoácidos en las posiciones 70-71; Gln o Arg en la posición 70 y Lys en la posición 71 confieren el mayor riesgo para el desarrollo de la AR, a esto se le conoce como la teoría del epitopo compartido (Sakkas & Bogdanos, 2014)

Por otro lado, uno de los factores que se ha relacionado con el incremento del riesgo para desarrollar AR es fumar. Klareskog et al en 2006 observaron correlación entre la presencia del alelo HLA-DRB1*0401 con anticuerpos APC en individuos con AR fumadores. El riesgo relativo de desarrollar AR y la presencia de anticuerpos APC positivos es 20 veces mayor para los pacientes fumadores con el alelo HLA-DB1*0401 que para los no fumadores sin el alelo. (Klareskog, 2006)

La última década ha traído varios cambios revolucionarios en el abordaje terapéutico de la AR, en base a la mejor comprensión del mecanismo patogénico inflamatorio de las articulaciones, el sello distintivo de la AR. El nuevo enfoque promueve la terapia temprana agresiva con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD sintéticos), así como la introducción de agentes biológicos que se dirigen a las moléculas y vías específicas en la patogenia de la AR. Teniendo en cuenta los posibles efectos tóxicos contra el beneficio de esta terapia agresiva, el diagnóstico precoz fiable de la AR es de crucial importancia. El curso de la enfermedad puede seguir dos fenotipos clínicos distintos caracterizados por actividad leve de la enfermedad, menos destrucción de las articulaciones y menos comorbilidades o alta actividad de la enfermedad, más destrucción articular y comorbilidades mayores.  A la luz de las exigencias avanzadas de gestión de la AR, la necesidad de un marcador diagnóstico y pronóstico temprano confiable es más pronunciado que nunca. Históricamente, el factor reumatoide (RF), un anticuerpo dirigido al fragmento Fc de la inmunoglobulina G humana, se ha utilizado como un marcador serológico AR. FR está presente en el 60-80% de los pacientes con AR, pero tiene especificidad inferior debido a su presencia en otras enfermedades autoinmunes (en hasta un 70% en el síndrome de Sjögren primario), y una serie de otras condiciones no autoinmunes, tales como enfermedades infecciosas. También está presente en el 3-5% de la población sana, con una tendencia creciente entre las personas mayores (Tesija, 2012)

Debido a la falta de especificidad del biomarcador FR, se tuvieron que buscar mas alternativas para el diagnóstico temprano y específico para esta enfermedad entonces surgieron dos ensayos serológicos de inmunofluorescencia, las pruebas de factor antiperinuclear y anticuerpos antiqueratinas, descritos en 1964 y 1979, respectivamente, tenían una alta de especificidad de diagnóstico para la AR, pero la sensibilidad era variable. Un hallazgo clave en la década de 1990 fue que la diana antigénica de estos dos ensayos fue filagrina. (Fisher, 2014)

 Debido a las dificultades y el hallazgo de la diana terapéutica anitgenica era filagrina, se encontró aun mas especificidad en esta prueba, dando como resultado la citrulinacion de proteínas como factor antigénico, esta citrulinacion está mediada por peptidilarginina deiminasa (PAD) enzimas que son activos en una serie de situaciones fisiológicas, tales como la diferenciación terminal de células epiteliales, pero también en sitios de inflamación. Se encontró un péptido cíclico citrulinado (CCP) de la filagrina teniendo una alta sensibilidad de diagnóstico (68%) y especificidad (98%); sin embargo, la filagrina no se produce en la articulación. (Fisher, 2014)

Tras el éxito de este descubrimiento del CCP, se utilizaron varios métodos paral detección de Anticuerpos contra péptido citrulinados utilizando otras proteínas como vimentina, fibrinógeno, fibronectina, alfa-enolasa y colágeno tipo II, detectados en suero humano (Trouw, 2012) (Kim, 2012) (El Shazly & Hussein, 2013).

De igual manera la asociación entre la citrulinación de proteínas en los pulmones de fumadores y el inicio de la respuesta inmune contra dichas proteínas en AR es un fenómeno que podría no ser exclusivo de fumadores39. La exposición a otros contaminantes puede causar daño al tejido pulmonar, liberación de PAD, la cual aumenta la citrulinación de proteínas liberadas por el daño y en individuos genéticamente susceptibles incrementa el riesgo de desarrollar autoinmunidad.

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