Propuesta de terapia génica para el tratamiento de la Hemocromatosis Hereditaria de tipo I

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Universidad de Chile

Facultad de Ciencias

Depto. Biología  Molecular

“Propuesta de terapia génica para el tratamiento de la

Hemocromatosis Hereditaria de tipo I”

Integrantes:

Cristóbal Dunner M.

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Introducción

Las enfermedades relacionadas con el metabolismo del hierro son las más prevalentes en la especie humana. La enfermedad adquirida más frecuentemente es la anémia ferropénica. Sin embargo, la enfermedad genética más común en el mundo occidental es la hemocromatosis Hereditaria (HH). Entre un 3% y un 15% de personas son portadoras de esta enfermedad y una de cada 200 a 500 personas podría ser potencialmente paciente de esta enfermedad (2).

La HH es una enfermedad autosómica recesiva en la que debido a una hiperabsoción de Fe en la mucosa gastrointestinal se produce un depósito excesivo de Fe en las células parenquimatosas del hígado, páncreas, corazón y otros órganos. El exceso de Fe provoca daño tisular mediado por una reacción radicalaria, fibrosis y por último, insuficiencia del órgano.

El gen HFE pertenece a la familia de genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), situado en el brazo corto del cromosoma 6. Este gen codifica para una proteína de estructura similar a las proteínas HLA de clase I, HFE es una proteína de transmembrana de 348 aa (3) con  3 dominios extracelulares, la cual se une al receptor de la transferrina (TfR). Esta unión condiciona una disminución de la afinidad de TfR por la transferrina unida al hierro, cuyo resultado en la modulación en la entrada de hierro a la célula.

En el gen HFE se han descrito diversas mutaciones que inciden en la proteína HFE y concretamente se tiene abundante información sobre dos de ellas. Una consiste en una mutación puntual que provoca el cambio de la cisteína 282 por tirosina (C282Y). La segunda consiste en la posición 63 de histidina por ácido aspárico (H63D). Ambas mutaciones explican el 90-100% de las HH en personas del norte de Europa o sus descendientes, disminuyendo hasta un 70% en el caso de Italia y sur de Francia.

La forma genética más frecuente en los hemocromatósicos es la homocigocidad para ambas mutaciones son considerados afectos de esta enfermedad, ya que se ha propuesto que la mutación H63D, al sumarse a la mutación C282Y, potencia la anomalía, provocando una forma intermedia de sobrecarga férrica.

La trasnferrina (Tf), el TfR y las ferritinas se consideran las proteínas responsables del transporte sérico, la captación celular y el almacenamiento tisular de hierro respectivamente. El hierro unido a Tf se une a TfR y el complejo entra a la célula por endocitosis y se almacena en forma de ferritina.

En los enterocitos de las criptas se produce la señal que regula la absorción de hierro por el enterocito apical. Dicha señal no es otra que la concentración de Fe intracelular del enterocito de la cripta y depende de la absorción del metal por el complejo Tf-TfR, regulado por la interacción con la proteína HFE. La proteína HFE ejerce un control negativo sobre el hierro que adquiere la célula intestinal de la cripta a través de la vía Tf-TfR(2). La homeostasis del hierro intracelular se mantiene mediante la regulación coordinada y opuesta de la síntesis de ferritina y del receptor de transferrina.

Se sabe que la mutación C282Y impide la unión entre la proteína HFE y el TfR con lo que no ejercerá su efecto inhibitorio.

El exceso de hierro se puede definir como un aumento de los compartimentos de hierro en el organismo(1), y generalmente esta asociado a alteraciones en el ingreso del metal.

Algunas enfermedades relacionadas con  la absorción del hierro se detallan en la tabla 1

Tabla1

(Adapted from: Edwards CQ. Hemochromatosis. In: Wintrobe’s Clinical Hematology,11th ed., chapter 30. Lippincott, Williams, and Wilkens, November 1, 2003)

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