Esquizofrenia

Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST): eficacia de los agentes glutamatérgicos para los síntomas negativos y los déficit cognitivos

Los fármacos antipsicóticos constituyen el principal tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, su eficacia para tratar los síntomas negativos y los déficit cognitivos es limitada.

El desarrollo de tratamientos efectivos para estos dominios psicopatológicos tiene una importancia clínica crucial, ya que éstos explican gran parte de la morbilidad a largo plazo y los pobres resultados funcionales de la esquizofrenia.

La relativa falta de eficacia en estos dominios ha llevado a investigar hipótesis fisiopatológicas y tratamientos alternativos de los síntomas negativos y los déficit cognitivos.

La hipótesis más convincente implica al sistema glutamatérgico y a la hipofunción del receptor glutamatérgico del N-metil-D-aspartato (NMDA).

La hipótesis hipoglutamatérgica se basa en gran medida en la farmacología y los efectos conductuales de la fenciclidina y la ketamina. Estos agentes se unen a un sitio del canal del receptor de NMDA y bloquean el flujo de cationes a su través. Sus efectos conductuales incluyen los síntomas positivos y negativos y los déficit cognitivos.

La hipótesis hipoglutamatérgica es respaldada también por los resultados de la espectroscopia con resonancia magnética, los estudios de autopsia y los de asociación y expresión genética, que sugieren que en la esquizofrenia existen alteraciones en los metabolitos y los receptores del glutamato. La hipótesis hipoglutamatérgica predice un efecto terapéutico para los compuestos que aumentan la transmisión del receptor de NMDA.

Heresco-Levy realizaron varios estudios, con muestras pequeñas, de la glicina, cotransmisor obligado del glutamato a nivel del receptor NMDA. La glicina, en dosis de 0,8 g/kg/día, fue la más efectiva, con un promedio de reducción de la puntuación de los síntomas negativos del 30 % en los individuos que recibieron glicina y del 2 % en los que recibieron placebo.

La mejora de los síntomas negativos fue mayor que la observada en los síntomas positivos y no pareció explicarse por la mejora de los síntomas depresivos o extrapiramidales.

La hipótesis de que los síntomas negativos fueron la principal diana terapéutica fue respaldada por un análisis post hoc, que demostró una respuesta ligeramente mejor en los pacientes con síntomas negativos o déficit primarios comparados con pacientes con síntomas negativos secundarios. Estos estudios no incluyeron medidas formales de la cognición. Otra estrategia consiste en emplear un agonista parcial: la D-cicloserina.

Se han obtenido resultados negativos al tratar a los pacientes con dosis diferentes de 50 mg/día o al añadir D-cicloserina a la clozapina.

Goff también constataron que el efecto terapéutico observado se produjo principalmente sobre los síntomas negativos, entre ellos los pacientes con déficit o síntomas negativos primarios. Un estudio empleó el paradigma de memoria de trabajo de Sternberg y comunicó la existencia de un beneficio con la D-cicloserina (21).

La mayoría de los ensayos clínicos de glicina y D-cicloserina se realizaron con muestras de tamaño reducido y compuestas básicamente por pacientes hospitalizados.

Participantes.

Los individuos candidatos tenían entre 18 y 64 años de edad y cumplían los criterios de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo del DSM-IV, basados en un diagnóstico por mejor estimación que empleó una entrevista diagnóstica estructurada (Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV [33]), testimonios de familias y registros médicos.

Los individuos cumplieron criterios retrospectivos y prospectivos de presencia de síntomas negativos de moderados a graves, y se basó en el diagnóstico mejor estimado y/o el informe del terapeuta.

Antes de realizar cualquier prueba del estudio se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los individuos que cumplieron los criterios preliminares de selección basados en la derivación del médico.

Se documentó la capacidad de los individuos de proporcionar un consentimiento informado válido mediante los procedimientos propios de cada centro.

Evaluaciones clínicas.

Se utilizó la Schedule for the Deficit Syndrome  para clasificar a los individuos en subgrupos con déficit y sin él.

Se utilizó una versión modificada de la SANS para evaluar los síntomas negativos del siguiente modo: se puntuaron los ítems de la subescala de aplanamiento afectivo siguiendo los criterios publicados; se puntuaron los ítems de la subescala de alogia siguiendo los criterios publicados, pero no se incluyó la pobreza del contenido del discurso en la puntuación total de la subescala; se amplió la subescala de abulia/apatía evaluando el absentismo laboral y en la escuela como dos ítems separados (grado y calidad del desempeño del rol); se modificó la subescala asociabilidad/ anhedonia para evaluar directamente la anhedonia y la asociabilidad en lugar de las actividades recreacionales y las relaciones con los amigos y los pares, y no se incluyó la subescala de atención.

Se emplearon los ítems de síntomas positivos y el factor ansiedad/depresión de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica para evaluar los síntomas positivos y afectivos, respectivamente. Se empleó el ítem de gravedad de la enfermedad de la Impresión Clínica Global (CGI) para evaluar la gravedad global. Las evaluaciones clínicas fueron realizadas por terapeutas con título de máster o doctorado. Las evaluaciones se completaron al inicio y al final de las 4 semanas de la fase de evaluación y en las semanas 4, 8, 12 y 16 de la fase de doble enmascaramiento.

Escala de Movimientos Involuntarios Anormales  para evaluar los síntomas extrapiramidales y los movimientos discinéticos, respectivamente. Se empleó también  la Escala de Efectos Secundarios, compuesta de 22 efectos secundarios habituales puntuados en una escala de 1 (ninguno) a 4 (grave), para evaluar los efectos adversos.

Se midieron las constantes vitales y el peso en todos los puntos de evaluación. En la medida de lo posible, cada participante fue evaluado por el mismo examinador a lo largo del curso del estudio. Todos los examinadores estuvieron cegados al tratamiento asignado y a la clasificación con déficit/sin déficit. Se realizaron pruebas de laboratorio de sangre y de orina al inicio y al final de la fase de doble enmascaramiento.

Los niveles plasmáticos de glicina y D-cicloserina se determinaron en las semanas 0, 4, 8 y 16 de la fase de doble enmascaramiento. Las dosis de antipsicóticos se transformaron a equivalentes de haloperidol.

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