FIBROSIS QUÍSTICA

FIBROSIS QUÍSTICA: NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS

Palabras claves: Fibrosis quística, tratamiento.

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética severa más común. Actualmente con nuevos tratamientos más efectivos para las infecciones y otras manifestaciones secundarias de la fibrosis quística, ha incrementado la sobrevida a 30 años o más.

En 1989 se clonó el gen que codifica el llamado Regulador de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – CFTR), comenzando a conocer así la patogénesis molecular de la enfermedad.

Existen más de 800 mutaciones asociadas con la FQ, por lo que se han dividido en 5 clases basados en la influencia en la función y estructura del CFTR:

• Mutaciones Clase I (7%): Interfiere directamente con la producción de CFTR.

• Mutaciones Clase II (85%): Desorganiza el mecanismo de transporte del CFTR desde el retículo endoplásmico al sitio de operación en la membrana apical.

• Mutaciones Clase III (3%): Causa defectos en la regulación del CFTR dependiente del ATP o fosforilación.

• Mutaciones Clase IV: Altera la conductancia de los canales iónicos de CFTR.

• Mutaciones Clase V: Reduce la síntesis de CFTR funcional.

Para la mutaciones clase I se ha probado la gentamicina que puede revertir el proceso in vitro, pero no ha sido probado en estudios clínicos.

Los defectos clase II se corrigen in vitro elevando la temperatura de la célula 3 o 4ºC, siendo imposible de realizar in vivo, y todos las drogas desarrolladas para corregir este defecto son tóxicas y necesitan un elevada concentración para obtener efecto terapéutico.

El CFTR actúa como un canal de cloro, permitiendo un transporte pasivo de iones por gradiente electroquímico. La alteración de esta actividad juego un rol fundamental en la deshidratación crónica con las secreciones de la vía aérea características de la enfermedad. Buscando promover en forma alternativa los canales de cloro se han ensayados análogos del ATP como el UTP (uridin trifosfato) que induce la secreción de cloro. Como el UTP se metaboliza rápidamente se han diseñado aerosoles que son motivos de estudios clínicos actuales. Otras drogas también estimulan el transporte de cloro por la CFTR como los aminoglucósidos y los butiratos.

La CFTR también regulan la función de otros canales iónicos, particularmente los canales de sodio, los que se encuentran sobreactivados en la FQ, produciendo elevada concentración se sal en la superficie de la vía aérea y mayor deshidratación. Las drogas que bloquean los canales de sodio pueden tener efecto beneficioso como la amilorida aersolizada.

Una combinación de amilorida más un análogo del UTP está siendo probado, aprovechando el efecto sinergístico.

Las drogas modificadores de la regulación y conductancia de CFTR son la genistein para regular los defectos de clase III, y los inhibidores de la fosfodiesterasa como la milrinona para los defectos de conductancia de clase IV.

Infección e inflamación:

Existe una relación directa entre la disfunción de la CFTR y la infección e inflamación persistente que caracteriza la FQ. Son comunes las infecciones de las vías aéreas por Pseudomonas aeruginosa, pero las bronquiectasias y el deterioro progresivo de la función pulmonar se debe al influjo masivo de neutrófilos con la disregulación local de la

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