Sindrome Del X Fragil

El síndrome X frágil (SXF) es considerado la causa más frecuente de retraso psicomotor de carácter hereditario y la segunda causa más frecuente de retraso mental de origen genético después del síndrome de Down (Brown y Jenkins, 1992).

En cuanto a las características clínicas del SXF, existen tanto fenotipos físicos como fenotipos cognitivos y conductuales. En términos generales, en los varones estas características son más notorias que en las mujeres con mutación completa, probablemente por la inactivación al azar de uno de los cromosomas X femeninos. Dentro del fenotipo físico del SXF en los varones, se suelen describir 4 rasgos principales (Figura 1): cara alargada con frente amplia y mentón prominente, orejas grandes y despegadas, hiperlaxitud articular y testículos grandes (Figura 2). Cabe destacar que la hiperlaxitud articular va disminuyendo con la edad, mientras que los testículos grandes se hacen notorios recién en la adolescencia. Hasta hace poco tiempo, se creía que los pacientes con premutación no estaban afectados. Sin embargo, recientemente se han encontrado 2 fenotipos asociados al estado de premutación; el Síndrome de Temblor-Ataxia (FXTAS) encontrado en un subgrupo de hombres que causa temblores, problemas con el equilibrio, que tiende a empeorar con la edad. El segundo fenotipo asociado a la premutación es el fallo ovárico prematuro (POF), encontrado en el 20% de las mujeres con PM (Garber et al, 2008). Con respecto a los fenotipos cognitivos, y conductuales, se sabe que el 80-90% de los afectados presenta un retraso mental que usualmente va desde un nivel moderado, a severo. Conductualmente, se los describe como niños con dificultades para mantener la atención (Wiebe et al, 1994) y con comportamiento autístico en algunos pacientes, el porcentaje de los pacientes autistas que presentan SXF oscila entre 1% - 5% (Bailey et al, 1993). Estas y otras manifestaciones clínicas se pueden encontrar resumidas en la Tabla I. En cuanto al aprendizaje, existen tareas que le resultan con mayor facilidad, mientras que en otras áreas les cuesta más. Todo esto está detallado en la Tabla II.

1. BASES GENÉTICAS

Los estudios citogenéticos en el SXF tienen su origen en el hallazgo que hizo Lubs en 1969, quien observó en una familia que los chicos con retardo mental (RM) presentaban una posible alteración citogenética (Figura 3), que él llamó un "cromosoma marcador" (Lubs, 1969). No fue hasta casi 10 años más tarde cuando, los estudios de Sutherland sobre los "sitios frágiles" de los cromosomas, demostraron que el sitio frágil situado en la banda q27.3 del cromosoma X, sólo se obtenía en chicos con un RM semejante al descrito por Martin y Bell y por Lubs y que además, este sitio frágil no se observaba en el cariotipo convencional, sino empleando cultivos de linfocitos en medios deficientes en ácido fólico (Southerland, 1977). La asociación del Síndrome previamente descrito por Martin y Bell, con esa especie de "fragilidad" en el cromosoma X, dio el nombre al SFX. Esta asociación supuso además la primera e importante herramienta para el diagnóstico del mismo y todos los laboratorios de citogenética del mundo se lanzaron a la búsqueda de familias transmisoras del SXF.

El estudio del cariotipo en medios pobres de ácido fólico como ya hemos visto fue el método de diagnóstico del Síndrome X Frágil entre los años 80 y 90 hasta que, en el año 91 se descubre el gen responsable del Síndrome.

En 1991 se describió el defecto molecular del SXF en el gen FMR1 (Fragile mental Retradation type 1) (Oberlé et al., 1991; Verkerk et al., 1991; Yu et al., 1991). Dicho gen se localiza en el brazo largo del cromosoma X en la región Xq27.3 (Figura 4), y codifica en individuos normales una proteína llamada FMRP que se encuentra ausente o muy disminuida en los individuos afectados. Esto es debido a esa alteración molecular, que consiste en la expansión anómala de un triplete CGG, acompañada de una hipermetilación de una isla Cp. adyacente al gen FMR-1, lo que a su vez produce la inactivación del gen y por lo tanto la falta de síntesis de la proteína. El número de repeticiones del triplete CGG es polimórfico, es decir no siempre es el mismo en todos los individuos de la población general, pudiéndose hacer tres grupos de individuos (Figura 5, 6 y 7): 1) En las personas normales, ese número se encuentra dentro de ciertos límites, entre 6 y unas 50-60 repeticiones, entre los cuales el gen se comporta normalmente y expresa proteína. 2) Cuando el número de repeticiones se sitúa entre 50-60 y unas 200, la isla CpG adyacente no se altera todavía, por lo que se sigue transcribiendo la proteína y el individuo no manifiesta alteraciones fenotípicas. En este caso estamos frente a una premutación (PM). Sin embargo, ese número de repeticiones adquiere una gran inestabilidad tanto a nivel meiótico como mitótico, de forma que, cada vez que las células se dividen, el número de repeticiones CGG va aumentando. Entonces los/as premutados/as o portadores/as que, siendo sanos por producir proteína, tienen en cambio riesgo de tener descendencia con el SXF. Pero hay una gran diferencia entre los hombres premutados (o varones transmisores) y las mujeres premutadas: los hombres, al tener un sólo cromosoma X no presentan casi inestabilidad meiótica por lo que todas sus hijas serán también portadoras premutadas y por lo tanto sanas, pero las mujeres, por tener dos cromosomas X que se aparean en meiosis, el X con la premutación sufre una gran inestabilidad y pasa a su descendencia un número de repeticiones del triplete CGG muy superior, pudiendo tener hijos/as que manifiesten el Síndrome. 3) A partir de las 200 repeticiones, el gen pasa al estado de mutación completa (MC), sin producir proteína y con las características fenotípicas descritas anteriormente. No podemos dejar de decir que, como en cualquier gen, también existen en el gen FMR1 mutaciones puntuales y delecciones, que producen asimismo la ausencia de proteína o una proteína anómala, y por lo tanto el SXF. Pero esto sucede sólo en un 5% de los casos. En el 90-95% de los casos de SXF, la causa ha sido la amplificación anómala del triplete CGG.

El predominio de varones afectados en el SXF y la existencia de algunas mujeres afectadas hizo pensar inicialmente

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