TROMBOSIS ARTERIAL Y VENOSA

142: TROMBOSIS ARTERIAL Y VENOSA

TROMBOSIS

• Es la obstrucción del flujo sanguíneo 
• CAUSA: Formación de coágulos 🡪 Provoca ANOXIA y DAÑO TISULAR
• Causa importante de morbilidad y mortalidad en una amplia gama de enfermedades arteriales y venosas y poblaciones de pacientes.
• En el estado normal, la hemostasia fisiológica 🡪 Interacción entre los factores que promueven e inhiben la coagulación de la sangre, favoreciendo a los primeros 🡪 Previene la hemorragia incontrolada y el desangramiento después de una lesion
• Procesos que regulan la hemostasia normal 🡪 Causan trombosis patológica 🡪 Oclusión arterial o venosa.
• Muchas intervenciones terapéuticas de uso común 🡪 Alteran negativamente el equilibrio trombótico­hemostático.

La HEMOSTASIA y la TROMBOSIS implican la interacción entre 3 factores: 

1. Pared del vaso
2. Proteínas de la coagulación
3. Plaquetas.

ENFERMEDADES VASCULARES AGUDAS 🡪 Infarto de miocardio, eventos cerebrovasculares trombóticos y trombosis venosa

CAUSA: Formación de trombos dentro de un vaso.

RESULTADO: 

• Oclusión de los vasos
• Isquemia tisular

Vías que regulan la formación de trombos = regulan la hemostasia, los procesos que desencadenan la trombosis y, a menudo, perpetúan el trombo pueden ser distintos y pueden variar en diferentes entornos clínicos y genéticos.

TROMBOSIS VENOSA

• Los estados hipercoagulables primarios que reflejan:

• Defectos en las proteínas de la coagulación y/o la fibrinolisis  🡪 TROMBOSIS
• Estados hipercoagulables secundarios (anomalías de los vasos sanguíneos y flujo sanguíneo o estasis) 🡪 TROMBOSIS.

TROMBOSIS ARTERIAL 

• DEPENDE: Estado de la pared del vaso, de las plaquetas y de factores relacionados con el flujo sanguíneo.

TROMBOSIS ARTERIAL

PLAQUETAS y ANOMALÍAS DE LA PARED DEL VASO desempeñan un papel clave en la OCLUSIÓN DEL VASO.

El TROMBO ARTERIAL  se forma a través de:

1. Adherencia de plaquetas a la pared del vaso,
2. Reclutamiento de plaquetas adicionales 
3. Activación de la TROMBINA

FUNCION DE PLAQUETAS: Regulación de la hemostasia, inmunidad, la cicatrización de heridas y la inflamación, continúa creciendo.

ACTIVACIÓN PLAQUETARIA Y TROMBOSIS

• PLAQUETAS circulan en FORMA INACTIVA en la vasculatura.

• DAÑO al ENDOTELIO y/o ESTÍMULOS EXTERNOS 🡪 Activa PLAQUETAS 🡪 ADHERENCIA DE PLAQUETAS al FVW subendotelial expuesto y al colágeno  🡪 Activación de PLAQUETAS 🡪 Cambio de forma de las plaquetas 🡪 Síntesis y liberación de tromboxano (TxA2), serotonina (5­HT) y ADP (adenosin difosfato).

• ESTÍMULOS PLAQUETARIOS 🡪  Cambio conformacional en el RECEPTOR IIb/IIIa de la glucoproteína de integrina (GP) plaquetaria 🡪 Unión de alta afinidad del fibrinógeno 🡪 Formación de un TROMBO PLAQUETARIO ESTABLE.

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TROMBOSIS ARTERIAL Y ENFERMEDAD VASCULAR

La TROMBOSIS ARTERIAL es una causa importante de morbilidad y mortalidad

• ENFERMEDAD CORONARIA causa alrededor de 1 de cada 5 muertes en los Estados Unidos.
• Además de los 785 000 estadounidenses que tendrán un nuevo evento coronario, se prevé que anualmente ocurran otros 195 000 primeros INFARTOS DE MIOCARDIO SILENCIOSOS.
• Aunque la tasa de ACCIDENTES CEREBROVASCULARES se ha reducido en un tercio, cada año, unas 795.000 personas experimentan un accidente cerebrovascular nuevo o recurrente, aunque no todos son causados por la oclusión trombótica del vaso. Aproximadamente 610 000 accidentes cerebrovasculares son primeros eventos y 185 000 son eventos recurrentes;

PLAQUETAS

• ORIGEN: Megacariocitos (células hematopoyéticas poliploides) que se encuentran en la médula ósea. 
• Carecen de núcleo (CELULAS ANUCLEADAS)
• Son células en forma de disco, muy pequeñas (1 a 5 μm de diámetro)
• Circulan en SANGRE = 200 - 400 000/Μl
• Vida útil = 7 - 10 días.
• NO pueden adaptarse a los entornos biológicos cambiantes mediante la transcripción genética alterada
• Mantienen una capacidad limitada de síntesis de proteínas a partir de microARN (miARN) y ARN mensajero (ARNm) derivados de megacariocitos y transportados intracelularmente.

• Moléculas necesarias para responder a diversos estímulos se mantienen en gránulos de almacenamiento y compartimentos de membrana

• REGULADOR:  Trombopoyetina (TPO) 
• Megacariocitos producen y liberan plaquetas:

• Formación de proplaquetas, estructuras parecidas a seudópodos generadas por la evaginación del citoplasma del que brotan las plaquetas.
• Los gránulos de plaquetas se sintetizan en los megacariocitos antes de la trombopoyesis y contienen una serie de mediadores protrombóticos, proinflamatorios y antimicrobianos.
• Los 2 tipos principales de gránulos plaquetarios, alfa y denso, se distinguen por su tamaño, abundancia y contenido.

• GRÁNULOS ALFA: 

• CONTIENEN: Proteínas de coagulación solubles, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, integrinas, citoquinas y moduladores inflamatorios.
• Son más importantes en la respuesta INFLAMATORIA

• GRÁNULOS DENSOS: Son más pequeños y menos abundantes.

• CONTIENEN altas concentraciones de MOLÉCULAS PEQUEÑAS: Adenosina difosfato (ADP) y serotonina
• Influyen en la AGREGACIÓN PLAQUETARIA.

ADHESIÓN DE PLAQUETAS

• Adherencia de las plaquetas a la pared del vaso lesionado 🡪 Forma TROMBOS por el daño que expone los componentes subendoteliales responsables de desencadenar la reactividad plaquetaria, incluidos el colágeno , el factor de von Willebrand, la fibronectina y otras proteínas adhesivas, como la vitronectina y la trombospondina.
• Proteínas que se expresan en la superficie de las plaquetas: Regulan la adhesión plaquetaria inducida por colágeno, particularmente en condiciones de flujo, e incluyen glicoproteína (GP) IV, GPVI y la integrina  y la α2 β .
• Receptor adhesivo del complejo GPIb­IX­V plaquetario es fundamental para:

• Adhesión plaquetaria
• Inicio de la activación plaquetaria.

• Daño a la pared del vaso sanguíneo expone al FVW subendotelial y colágeno a la sangre circulante.
• Complejo GPIb­IX­V +  FVW expuesto 🡪 Plaquetas se adhieran
• Complejo GPIb­IX­V + ligando 🡪 Induce vías de señalización 🡪 Activación plaquetaria.
• GPIb­IX­V + FVW 🡪 Cambio conformacional dependiente del calcio en el receptor GPIIb/IIIa 🡪 Transformándolo de un estado inactivo de baja afinidad a un receptor activo de alta afinidad por el fibrinógeno.

ACTIVACIÓN DE PLAQUETAS

• CONTROLADA por: RECEPTORES DE SUPERFICIE 

• Regulan varias funciones en el proceso de activación.
• Son estimulados por una amplia variedad de agonistas y proteínas adhesivas que dan como resultado grados variables de activación.
• Desencadena 2 procesos  específicos que contribuyen a la FORMACIÓN DE UN TROMBO

1. Activación de vías de señalización internas 🡪 Mayor activación plaquetaria y liberación de gránulos
2. Capacidad de la plaqueta para unirse a otras proteínas adhesivas/plaquetas.

• Estimulo de RECEPTORES NO TROMBÓTICOS 🡪 Adhesión o interacción de plaquetas con otras células vasculares (células endoteliales, neutrófilos y células mononucleares)
• FAMILIA DE SIETE RECEPTORES TRANSMEMBRANA: Principal familia de receptores estimulados por AGONISTAS.

• UBICACIÓN: Plaquetas. Están los receptores: de ADP, de prostaglandinas, de lípidos y de quimiocinas.
• RECEPTORES DE TROMBINA comprenden los 7 principales receptores transmembrana que se encuentran en las plaquetas.

1. Receptor de activación de proteasa 1 (PAR1): Primero identificado
2. Receptores PAR: Implica la escisión específica del extremo N de trombina: Actúa como ligando del receptor.

1. PAR2 (no activado por la trombina ) y PAR4.

1. Los receptores de adenosina: Responsables de la transducción de eventos de señalización inducidos por ADP, que se inician por la unión de ADP a receptores purinérgicos en la superficie de las plaquetas.

1. P2X 1 , P2Y 1 y P2Y 12 Activación de los receptores P2Y 12 y P2Y 🡪 Agregación plaquetaria inducida por ADP.
2. Derivador de la tienopiridina: Clopidogrel y prasugrel 🡪Inhibidores utilizados clínicamente de la agregación plaquetaria inducida por ADP.

AGREGACIÓN PLAQUETARIA

• RESULTADO: Eventos de transducción de señales, incluida la activación de tirosina quinasa, serina/treonina quinasa y lípido quinasa.
• En las PLAQUETAS NO ESTIMULADAS, la principal INTEGRINA plaquetaria:

• GPIIb/IIIa:

• Se mantiene inactiva 
• Funciona como receptor de adhesión de baja afinidad para el fibrinógeno.
• SOLO se expresa en las plaquetas.
• Después de la estimulación, la interacción entre el fibrinógeno y GPIIb/IIIa forma conexiones intercelulares entre las plaquetas, lo que conduce a la FORMACIÓN DE UN AGREGADO PLAQUETARIO 
• Un cambio conformacional sensible al calcio en el dominio extracelular de GPIIb/IIIa 🡪 Unión de ALTA AFINIDAD del fibrinógeno plasmático soluble como resultado de señalización de adentro hacia afuera.
• Receptor GPIIb/IIIa: Sirve como un conducto bidireccional con señalización mediada por GPIIb/IIIa (de afuera hacia adentro) que ocurre inmediatamente después de la unión del fibrinógeno 🡪 Señalización intracelular adicional:

• Estabiliza aún más el agregado plaquetario
• Transforma la agregación plaquetaria de un proceso reversible 🡪 irreversible (de adentro hacia afuera).

PAPEL DE LAS PLAQUETAS Y LA TROMBOSIS EN LA INFLAMACIÓN

MAYOR RIESGO de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular trombótico 🡪 Infecciones agudas de las vías respiratorias superiores

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